Deux médicaments qui activent les défenses humaines améliorent le pronostic d’un cancer mortel | Science

Le scientifique japonais Tasuku Honjo a fait une découverte révolutionnaire en 1992 : une protéine humaine qui agit comme un frein sur les défenses de l’organisme, nommée PD-1. En supprimant cette entrave, avec un médicament appelé nivolumab, le système immunitaire est capable d’attaquer les cellules cancéreuses avec une plus grande férocité. Honjo lui-même, lauréat du prix Nobel de médecine il y a cinq ans, estime que le médicament a probablement sauvé la vie de centaines de milliers de personnes depuis son approbation en 2014. Le nivolumab — déjà autorisé pour de nombreux types de cancer : cutané, pulmonaire, rénal , la vessie, le foie-n’est pas, cependant, une panacée. Plus de la moitié des cas de mélanome métastatique sont résistants au médicament. Une équipe scientifique, dirigée par le médecin espagnol Antoni Ribas (Barcelone, 57 ans), propose ce jeudi une nouvelle stratégie pour lutter contre le cancer.

Honjo a partagé le prix Nobel avec James Allison, un chercheur américain qui a identifié en 1996 une autre protéine qui agit comme un frein aux défenses : CTLA-4. Le médicament ipilimumab, approuvé en 2011, désactive ce frein et permet aux globules blancs d’attaquer la tumeur dans un torrent. Le traitement habituel du mélanome avancé avec métastases, la forme la plus agressive de cancer de la peau, sont les inhibiteurs de PD-1, tels que le nivolumab. S’il existe une résistance au médicament, la deuxième option est généralement les inhibiteurs de CTLA-4, tels que l’ipilimumab. Honjo et Allison sont les pères de l’immunothérapie, le traitement qui utilise les propres défenses du patient pour lutter contre le cancer. L’équipe d’Antoni Ribas a maintenant étudié l’efficacité de la combinaison de ces deux médicaments révolutionnaires.

Ribas, aux États-Unis depuis 1996, dirige le programme d’immunologie des tumeurs au Jonsson Comprehensive Cancer Center de l’Université de Californie à Los Angeles. Son équipe a sélectionné 91 patients atteints de mélanome mortel qui n’ont pas répondu au premier traitement avec des inhibiteurs de PD-1. 68 d’entre eux ont ensuite reçu l’association nivolumab et ipilimumab, tandis que les 23 autres se sont limités à l’ipilimumab seul. Les résultats de l’étude, publiés ce jeudi dans la revue Médecine naturelle, montrent que la tumeur a diminué chez 28 % des participants avec le traitement combiné, contre 9 % de ceux qui ont reçu l’ipilimumab seul. La survie sans progression a augmenté de 37 %.

Les conclusions, avec seulement 91 patients, sont préliminaires, mais Ribas est optimiste et estime que ses résultats devraient changer les pratiques cliniques actuelles. Selon lui, la stratégie combinée devrait être l’option privilégiée pour les personnes atteintes de cancer qui n’ont pas répondu au premier traitement par immunothérapie. Le cocktail, cependant, est plus toxique. 50 % des patients ont présenté des effets indésirables pertinents, en particulier des diarrhées, contre 22 % de ceux qui n’ont reçu que de l’ipilimumab.

“Dans de nombreuses régions du monde, cette combinaison a été administrée à tous les patients initiaux, mais le problème est que 50 % des patients ne la tolèrent pas en raison de toxicités. Ce qui nous permet d’affirmer qu’il s’agit d’un changement de pratique clinique, c’est que nous voyons qu’il est préférable de donner un médicament inhibiteur de PD-1 dans un premier temps. Les patients qui répondent évitent la toxicité de l’association et, parmi ceux qui ne répondent pas, un tiers profite de recevoir l’association plus tard », explique Ribas.

Le mélanome prend naissance dans les mélanocytes, les cellules qui produisent la mélanine, le pigment qui donne sa couleur à la peau. La tumeur apparaît généralement dans les zones du corps les plus exposées au soleil, chez les personnes qui travaillent à l’extérieur ou qui ont simplement subi un coup de soleil à la plage ou à la piscine. Environ 325 000 cas sont diagnostiqués chaque année dans le monde (6 200 en Espagne), avec 57 000 décès par an, selon Les données du Centre international de recherche sur le cancer.

Nivolumab et ipilimumab se terminent par la syllabe -mab car ce sont des anticorps monoclonaux (anticorps monoclonal), des protéines conçues en laboratoire pour reconnaître et s’attacher à d’autres protéines. Au cours du seul deuxième trimestre 2023, la société pharmaceutique américaine Bristol Myers Squibb a réalisé quelque 1 965 millions d’euros de ventes de nivolumab, commercialisé sous le nom d’Opdivo, et 535 millions d’euros d’ipilimumab, vendu sous le nom de Yervoy, selon Les données de la compagnie. L’étude d’Antoni Ribas a été financée par le National Cancer Institute et les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis.

Ribas lui-même avait prédit cet avenir, dans un article publié dans EL PAÍS en 2015, intitulé « Aucun frein contre le cancer », dans lequel il parlait des médicaments inhibiteurs de PD-1 et CTLA-4. “Ce dont nous avions besoin n’était pas de donner des vaccins ou d’autres traitements pour activer le système immunitaire, mais de supprimer les mécanismes inhibiteurs qui l’empêchent de tuer les cellules tumorales”, a expliqué Ribas. “Nous comprenons pourquoi certains patients répondent à ce traitement et d’autres pas, ce qui suggère que nous pourrons développer des combinaisons de médicaments qui apporteront des bénéfices à un plus grand nombre de patients et de tumeurs”, a-t-il prédit.

L’oncologue médical Ivan Marquez, de l’hôpital de Madrid Gregorio Marañón, applaudit le nouveau travail, mais souligne ses limites. “C’est une étude académique qui n’a pas le muscle de l’industrie pharmaceutique derrière elle, mais elle met en lumière une question très importante : que proposer aux patients pour qui le meilleur traitement disponible ne fonctionne pas”, dit-il. Márquez souligne qu’il y a moins de 100 patients, donc l’étude “n’a pas de puissance statistique” pour montrer si la combinaison de médicaments fait vraiment vivre les patients plus longtemps. « L’association du nivolumab et de l’ipilimumab est plus toxique que l’ipilimumab seul. Vous exposez les patients à un plus grand risque de toxicité sans, en contrepartie, qu’il y ait une survie plus longue ou une augmentation de la qualité de vie. Il n’y a aucune preuve de cela ici, car cela n’a pas été analysé », souligne le chercheur, porte-parole de la Société espagnole d’oncologie médicale (SEOM).

Márquez souligne également “un problème réglementaire”, puisque l’Agence européenne des médicaments autorise l’association du nivolumab et de l’ipilimumab comme traitement de première intention contre le mélanome, mais le financement public en Espagne ne couvre que trois sous-groupes de patients, comme ceux présentant des métastases cérébrales. “Ce n’est pas la solution définitive. Il existe de nombreux essais en cours qui explorent d’autres types de combinaisons », ajoute Márquez. « Ces nouveaux résultats modifient-ils la pratique clinique ? Bon, au moins ils éclairent pour savoir que, si on veut choisir entre les deux options, choisir la combinaison pourrait garantir un peu plus de temps pour contrôler la maladie pour les patients”, explique l’oncologue.

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