Détection des biomarqueurs d’une maladie pulmonaire mortelle

Les chercheurs ne connaissent pas encore la cause précise de la fibrose pulmonaire idiopathique, ou FPI, mais ils savent qu’elle est mortelle. Les patients survivent généralement environ trois ans après le diagnostic. Une augmentation soudaine et imprévisible des symptômes de la FPI, tels que l’essoufflement et la toux sèche, pourrait être fatale. Un diagnostic et une surveillance précoces sont donc cruciaux.

L’acide lysophosphatidique, ou LPA, est produit lors du métabolisme des lipides. Dans le passé, des chercheurs ont signalé que les niveaux de LPA augmentaient dans le liquide pulmonaire suite à une lésion pulmonaire chez des souris génétiquement modifiées pour souffrir de fibrose pulmonaire. La suppression d’un récepteur, LPA1, a protégé les souris de la fibrose, ce qui indique que les récepteurs LPA jouent un rôle dans la FPI et pourraient constituer une cible thérapeutique et diagnostique potentielle.

Un groupe dirigé par des scientifiques de Genentech Inc. étudie actuellement si les espèces lipidiques bioactives peuvent prédire la progression de la FPI. “Nous avions initialement travaillé sur la maladie pulmonaire obstructive chronique, la BPCO”, a déclaré Margaret Neighbours, scientifique principale de Genentech. « Nous avons comparé les niveaux d’expression génique entre des patients atteints de BPCO et des patients en bonne santé. »

Dans cette expérience, le gène autotaxine, ou ATX, était surexprimé dans la BPCO, et l’équipe savait déjà que l’ATX jouait un rôle dans la voie de signalisation du LPA, ont expliqué Neighbours. L’ATX génère la majeure partie du LPA détecté dans le sang et les tissus enflammés, et des études antérieures ont montré le rôle de la voie de signalisation ATX-LPA dans la fibrose pulmonaire chez des modèles animaux. L’équipe a utilisé la spectrométrie de masse ciblée pour quantifier la sous-espèce LPA et évaluer son impact sur l’exacerbation de la BPCO.

“Ensuite, nous nous sommes concentrés sur une autre maladie pulmonaire, la FPI, dans laquelle l’autotaxine joue un rôle”, a déclaré Neighbours. “Nous avons utilisé la même approche de spectrométrie de masse pour déterminer le rôle des lipides bioactifs dans l’IPF pour cette étude.”

Ils ont profilé le métabolisme lipidique au-delà du LPA pour comparer davantage d’espèces lipidiques associées à la maladie, puis ont combiné cela avec des données sur les biomarqueurs protéiques pour en savoir plus sur le phénotype IPF que dans les études précédentes.

Neighbours et ses collègues ont travaillé avec les données d’environ 100 patients atteints de FPI âgés de 40 à 80 ans. “Le fait de disposer d’une cohorte riche et diversifiée nous a aidé à examiner comment les différentes espèces de lipides sont associées aux mesures cliniques individuelles de la FPI”, a-t-elle déclaré. « Cette approche individualiste peut apporter davantage de lumière pour mieux comprendre les liens détaillés entre les voies moléculaires et chaque manifestation clinique. »

Les chercheurs ont découvert que les patients atteints de FPI présentaient des niveaux significativement plus élevés de cinq sous-espèces de LPA, et que la maladie chez les patients présentant des niveaux plus élevés de l’une d’entre elles, LPA 20:4, s’aggravait plus tôt que chez les patients présentant un LPA 20:4 inférieur. En outre, les patients présentant des niveaux plus élevés de LPA présentent une plus grande diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, ce qui indique une diminution de la capacité en oxygène des poumons, une association qui n’a jamais été publiée auparavant.

“Nos résultats suggèrent que la sous-espèce LPA peut jouer un rôle dans la fibrose pulmonaire par plusieurs voies, plutôt que par une pathobiologie de signal clé”, ont déclaré Neighbours. “Notre étude ajoute une route à la carte lipidique existante.”

Dans cette étude publié dans le Journal de recherche sur les lipides, les chercheurs ont établi l’association des LPA avec la progression de la FPI. En utilisant la spectrométrie de masse, ils ont caractérisé la dérégulation lipidique dans la FPI. Ils espèrent reproduire ces résultats avec des cohortes supplémentaires, puis observer les mécanismes moléculaires à l’origine de l’expression croissante des sous-espèces LPA et de leur association avec l’IPF.

“Nous essayons de relier les LPA à des manifestations cliniques qui pourraient être en aval des pathobiologies”, a déclaré Neighbours. “L’association entre des niveaux plus élevés de LPA et des niveaux diminués de DLCO (capacité pulmonaire diffusante pour le monoxyde de carbone) est une nouvelle voie sur cette carte lipidique.”