Des chercheurs du PSI optimisent une méthode de diagnostic des tumeurs à l’aide de radionucléides

Des chercheurs de l’Institut Paul Scherrer PSI, en collaboration avec l’ETH Zurich, ont optimisé une méthode de diagnostic des tumeurs à l’aide de radionucléides. Les effets secondaires potentiels peuvent désormais être considérablement réduits grâce à une astuce moléculaire. Les chercheurs rapportent leurs résultats dans le numéro actuel de la revue scientifique Chimie bioorganique et médicinale.

Avec le développement d’une nouvelle classe de produits dits radiopharmaceutiques, les chercheurs ont pu résoudre le problème des substances radioactives restant longtemps dans les reins. Leur approche repose sur une protéine supplémentaire qui peut être séparée dans les reins. Ce clivage détache la substance radioactive du médicament, lui permettant d’aller directement dans les voies urinaires afin qu’il puisse être excrété.

Les radiopharmaceutiques sont des médicaments, administrés par injection, qui peuvent être utilisés pour détecter et attaquer les tumeurs dans le corps. En principe, ces substances sont constituées d’un radionucléide et d’une biomolécule. La biomolécule, par exemple un anticorps ou un peptide, se fixe spécifiquement sur certaines structures de surface des tissus. Le radionucléide émet un rayonnement qui peut être utilisé pour détecter une tumeur ou pour la détruire.

Le principe semble simple, mais il y a de nombreux obstacles à surmonter sur le chemin d’un médicament prêt à l’emploi. Outre la difficulté purement pratique de coupler un radionucléide à une biomolécule, il est essentiel et difficile de trouver la bonne molécule en premier lieu. Martin Béhé, responsable du groupe de pharmacologie du Centre des sciences radiopharmaceutiques du PSI, explique le problème : « Si la molécule est trop spécifique, il y a un risque que toutes les tumeurs ne soient pas détectées. En revanche, si elle est trop générale, elle pourrait éventuellement se lier à des tissus sains, conduisant à des diagnostics faussement positifs.”

Cibler la matrice extracellulaire

Pour les molécules appropriées, cependant, il existe d’autres cibles possibles en plus des surfaces des tumeurs, par exemple la matrice dite extracellulaire. Au lieu de cibler directement la tumeur, le groupe de recherche dirigé par Martin Béhé s’est attaqué à cette matrice extracellulaire. C’est la partie du tissu située entre les cellules. Vous pouvez imaginer cet espace comme un cadre tridimensionnel dans lequel la cellule est intégrée – un cadre très complexe et flexible, puisque la matrice extracellulaire est en échange constant avec la cellule et régule, par exemple, la croissance cellulaire et l’équilibre chimique intracellulaire. . Dans les processus pathologiques également, tels que la croissance des cellules cancéreuses, la matrice extracellulaire joue un rôle crucial. De nombreuses études indiquent que certaines protéines qui y sont présentes favorisent la viabilité des cellules cancéreuses. En effet, il a été montré que la croissance tumorale s’accompagne d’un remodelage de la matrice extracellulaire.

Les chercheurs, dirigés par Martin Béhé du PSI et Viola Vogel, responsable du Laboratoire de mécanobiologie appliquée de l’ETH Zurich, veulent exploiter ce remodelage pour amener le radionucléide dans le tissu tumoral. Plus précisément, ils se concentrent sur une protéine particulière de la matrice, connue sous le nom de fibronectine. Dans les tissus sains, la fibronectine présente une structure étendue et tendue, qui commence à se détendre au fur et à mesure que la maladie progresse. Martin Béhé propose une analogie : “Vous pouvez le considérer comme un ressort mécanique. Lorsque le ressort est tendu, il y a de grands espaces entre les bobines individuelles où le médicament ne peut pas se lier. Si au contraire le ressort se détend, les lacunes sont fermées et l’affinité de liaison augmente.” Ainsi, la fibronectine est soumise à un changement structurel tout en conservant sa composition chimique. Cependant, ce changement est suffisant pour augmenter significativement l’affinité de liaison avec certains peptides.

Dans une étude antérieure, Martin Béhé et son équipe ont pu montrer que les peptides dits de liaison à la fibronectine (FnBP) peuvent être utilisés comme vecteurs pour transporter de manière ciblée des radionucléides dans la matrice extracellulaire d’une tumeur. Pour ce faire, les chercheurs ont combiné le peptide de liaison à la fibronectine FnBP5 avec l’isotope radioactif indium-111. Grâce à ce radiopharmaceutique, le cancer de la prostate peut être détecté avec succès à un stade préclinique. Cependant, le radionucléide s’accumule non seulement dans la tumeur, mais aussi dans les reins.

Le problème avec les reins

Des niveaux élevés de dépôts radioactifs dans les reins interfèrent non seulement avec l’imagerie, mais peuvent également endommager les reins. Le problème se pose parce que de nombreuses protéines et peptides sont filtrés par les reins avant d’être excrétés dans l’urine. Ce processus compliqué peut conduire à ce que les radionucléides liés aux peptides persistent longtemps dans le rein avant de finalement se décomposer complètement ou d’être traités d’une autre manière.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont modifié le peptide FnBP5 avec une protéine spéciale qui peut être séparée dans les reins. Cette protéine agit comme un pont entre le peptide d’origine et le radionucléide. Ainsi, la FnBP5 peut encore s’arrimer à la fibronectine et, à travers le radionucléide, rendre visible la tumeur. Mais dès que le médicament modifié pénètre dans les reins, la protéine supplémentaire ajoutée est coupée et le radionucléide pénètre directement dans les voies urinaires, d’où il peut être excrété.

Grâce à cette astuce moléculaire, les chercheurs ont pu maintenir l’efficacité du médicament original tout en réduisant efficacement les dépôts radioactifs dans les reins.

Béhé : “Nous espérons que nos découvertes pourront également être utilisées pour d’autres radiopharmaceutiques associés à des effets secondaires similaires.”