Des chercheurs découvrent que HDAC6 est une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour la maladie d’Alzheimer – Dernières informations pharmaceutiques scientifiques et pratiques

Pharmaceutics Magazine – Les chercheurs ont analysé les effets de l’accumulation nocive de HDAC6 dans le cerveau de modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer afin de déterminer tout changement dans la progression de la maladie.

L’histone désacétylase 6 (HDAC6), un régulateur épigénétique, s’est avérée excessive dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), selon les résultats d’une étude publiée dans Advanced Science. Ces résultats suggèrent que HDAC6 est étroitement liée aux pathologies amyloïdes et tau, associées à la MA.

Les chercheurs ont déclaré qu’il n’était pas clair si les dépôts amyloïdes changeaient avec l’expression accrue de HDAC6 à mesure que la MA progressait ou si HDAC6 régulait la neuroinflammation et les modifications de la MA.

“Nous manquons toujours de traitements efficaces et sûrs capables de prévenir, d’arrêter ou d’inverser la progression de la MA, en grande partie à cause de l’étiologie complexe de la MA”, a déclaré Can (Martin) Zhang, MD, PhD, chercheur au McCance. Center for Brain Health du Massachusetts General Hospital, dans un communiqué de presse. « Les données collectives montrent que nous avons besoin de nouveaux points de vue et d’approches alternatives. »

Des chercheurs du Massachusetts General Hospital ont utilisé des études chimiques et biologiques pour déterminer le rôle de HDAC6 dans la MA et comment de nouvelles thérapies potentielles qui inhibent son activité pourraient réduire la pathologie de la maladie, selon un communiqué de presse.

HDAC6 contrôle la prolifération cellulaire, la réponse immunitaire, la réponse au stress, les changements neurologiques et bien plus encore. Un HDAC6 dysfonctionnel peut provoquer des réponses cellulaires anormales, le liant au cancer et aux maladies neurodégénératives. Actuellement, les médicaments qui inhibent l’HDAC6 sont évalués dans le cadre d’essais cliniques comme traitements contre le cancer, selon un communiqué de presse.

Dans cette étude, les chercheurs ont analysé les effets de l’accumulation nocive de HDAC6 dans le cerveau de modèles murins afin de déterminer tout changement dans la progression de la maladie à un stade précoce. Ils ont découvert que l’inhibiteur HDAC6, PB118, éliminait les dépôts bêta-amyloïdes par plusieurs mécanismes. Il réduit la production de bêta-amyloïde, augmente l’absorption de la bêta-amyloïde par le cerveau et améliore le réseau perturbé dans la MA qui régule les cytokines et les chimiokines inflammatoires. De plus, l’enquête a révélé que l’inhibiteur réduisait considérablement la phosphorylation de la protéine tau.

“Dans cette étude, nous avons observé une augmentation des dépôts amyloïdes et des niveaux de HDAC6 dans un modèle murin de MA à mesure que les souris vieillissaient, ce qui suggère que les deux facteurs peuvent se combiner pour inhiber l’élimination de la bêta-amyloïde du cerveau et contribuer aux effets délétères de la maladie.” a déclaré Prasenjit Mondal, PhD, chercheur postdoctoral principal au Massachusetts General Hospital, dans un communiqué de presse.

Les chercheurs développent des inhibiteurs capables de se lier exclusivement à HDAC6 dans le cadre d’études en cours. Ils ont également l’intention d’étudier si l’inhibiteur peut supprimer les modifications neuropathiques de la MA chez la souris. D’autres recherches comprendront également le développement d’une nouvelle imagerie par tomographie par émission de positons capable de détecter les niveaux de HDAC6, selon le communiqué de presse.

Dans cette étude, les auteurs ont déclaré que les inhibiteurs de petites molécules pourraient potentiellement être utilisés pour développer des thérapies potentielles contre la MA, notamment contre HDAC6. En outre, les chercheurs ont également souligné « une expression plus élevée de HDAC6 et des précipités [beta amiloid] qui dépend de l’âge, ce qui implique une élimination inefficace des agrégats/plaques [beta amiloid] par phagocytose qui peut être causée par une activité microgliale altérée due au vieillissement.

Ils ont conclu que le PB118, la molécule utilisée en clinique, justifie des recherches plus approfondies pour son utilisation dans les pathologies HDAC6 et MA.

Référence

1. Les chercheurs identifient un nouvel inhibiteur à petite molécule à utiliser contre la maladie d’Alzheimer. Communiqué de presse. EurekAlerte. 25 novembre 2023. Consulté le 13 décembre 2023.
2. Mondal P, Bai P, Gomm A, Bakiasi G et al. Découverte Basée Sur La Structure D’un Inhibiteur De Petite Molécule De L’histone Désacétylase 6 (HDAC6) Qui Réduit considérablement La Maladie D’Alzheimer Neuropathology. Adv Sci (Weinh). 2023. est ce que je:10.1002/advs.202304545.