Les chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont réalisé une avancée majeure dans la technologie des chromosomes artificiels humains, en développant une nouvelle méthode qui simplifie la construction des HAC. Cette innovation promet d’accélérer la recherche sur l’ADN et pourrait avoir un impact significatif sur la thérapie génique et la biotechnologie, offrant une alternative fiable aux systèmes actuels de délivrance de gènes et élargissant le potentiel du génie génétique dans divers domaines.
Les chercheurs indiquent que cette technique améliorera l’efficacité de la recherche en laboratoire et élargira la portée de la thérapie génique.
Les chromosomes humains artificiels qui fonctionnent dans les cellules humaines ont le potentiel de révolutionner les thérapies géniques, y compris le traitement de certains cancers, et ont de nombreuses utilisations en laboratoire. Cependant, d’importants défis techniques ont entravé leur progression.
Aujourd’hui, une équipe dirigée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie a réalisé une percée significative dans ce domaine qui contourne efficacement une pierre d’achoppement courante.
Dans une étude récemment publiée dans Science, les chercheurs ont expliqué comment ils ont conçu une technique efficace pour créer des HAC à partir de constructions uniques et longues d’ADN de concepteur. Les méthodes antérieures de fabrication de HAC ont été limitées par le fait que les constructions d’ADN utilisées pour les fabriquer ont tendance à se regrouper – à se « multimériser » – en séries imprévisibles et avec des réarrangements imprévisibles. La nouvelle méthode permet de créer des HAC plus rapidement et plus précisément, ce qui, à son tour, accélérera directement la vitesse à laquelle la recherche sur l’ADN peut être effectuée. Avec le temps, avec un système de distribution efficace, cette technique pourrait conduire à des thérapies cellulaires mieux conçues pour des maladies comme le cancer.
Refonte de la conception HAC
“Essentiellement, nous avons procédé à une refonte complète de l’ancienne approche de la conception et de la mise en œuvre des HAC”, a déclaré Ben Black, PhD, professeur de biochimie et de biophysique à la Fondation Eldridge Reeves Johnson à Penn. « Le HAC que nous avons construit est très intéressant pour un déploiement éventuel dans des applications biotechnologiques, par exemple, où le génie génétique des cellules à grande échelle est souhaité. Un avantage est qu’ils existent aux côtés des chromosomes naturels sans qu’il soit nécessaire de modifier les chromosomes naturels de la cellule.
Les premiers HAC ont été développés il y a 25 ans et la technologie des chromosomes artificiels est déjà bien avancée pour les chromosomes plus petits et plus simples des organismes inférieurs tels que les bactéries et les levures. Les chromosomes humains sont une autre affaire, en grande partie en raison de leurs plus grandes tailles et de leurs centromères plus complexes, la région centrale où se rejoignent les bras des chromosomes en forme de X. Les chercheurs ont réussi à former de petits chromosomes humains artificiels à partir de longueurs d’ADN auto-liées ajoutées aux cellules, mais ces longueurs d’ADN se multimérisent avec des organisations et des nombres de copies imprévisibles, ce qui complique leur utilisation thérapeutique ou scientifique, et les HAC qui en résultent se terminent parfois même. en incorporant des morceaux de chromosomes naturels de leurs cellules hôtes, ce qui rend les modifications peu fiables.
Dans leur étude, les chercheurs de Penn Medicine ont conçu des HAC améliorés avec de multiples innovations : celles-ci comprenaient des constructions d’ADN initiales plus grandes contenant des centromères plus grands et plus complexes, qui permettent aux HAC de se former à partir de copies uniques de ces constructions. Pour la livraison aux cellules, ils ont utilisé un système de livraison à base de cellules de levure capable de transporter des cargaisons plus importantes.
“Au lieu d’essayer d’inhiber la multimérisation, par exemple, nous avons simplement contourné le problème en augmentant la taille de la construction d’ADN d’entrée afin qu’elle ait naturellement tendance à rester sous la forme prévisible d’une seule copie”, a déclaré Black.
Les chercheurs ont montré que leur méthode était beaucoup plus efficace pour former des HAC viables par rapport aux méthodes standard et donnait des HAC capables de se reproduire pendant la division cellulaire.
Avantages et applications futures
Les avantages potentiels des chromosomes artificiels – à condition qu’ils puissent être facilement transmis aux cellules et fonctionner comme des chromosomes naturels – sont nombreux. Ils offriraient des plates-formes plus sûres, plus productives et plus durables pour l’expression de gènes thérapeutiques, contrairement aux systèmes de transmission de gènes basés sur des virus qui peuvent déclencher des réactions immunitaires et impliquer une insertion virale nocive dans les chromosomes naturels. L’expression normale des gènes dans les cellules nécessite également de nombreux facteurs de régulation locaux et distants, qu’il est pratiquement impossible de reproduire artificiellement en dehors d’un contexte semblable à celui des chromosomes. De plus, les chromosomes artificiels, contrairement aux vecteurs viraux relativement exigus, permettraient l’expression de grands ensembles coopératifs de gènes, par exemple pour construire des machines protéiques complexes.
Black espère que la même approche globale adoptée par son groupe dans cette étude sera utile pour fabriquer des chromosomes artificiels pour d’autres organismes supérieurs, y compris des plantes destinées à des applications agricoles telles que des cultures à haut rendement résistantes aux parasites.
Référence : « Formation efficace de chromosomes artificiels humains en copie unique » par Craig W. Gambogi, Gabriel J. Birchak, Elie Mer, David M. Brown, George Yankson, Kathryn Kixmoeller, Janardan N. Gavade, Josh L. Espinoza, Prakriti Kashyap , Chris L. Dupont, Glennis A. Logsdon, Patrick Heun, John I. Glass et Ben E. Black, 21 mars 2024, Science.
DOI : 10.1126/science.adj3566
Des chercheurs de l’Institut J. Craig Venter, de l’Université d’Édimbourg et de l’Université technique de Darmstadt ont également participé à l’étude.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (GM130302, HG012445, CA261198 et GM007229).
2024-03-23 19:01:11
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