De faibles niveaux de sérotonine observés dans les cas de COVID long et d’autres infections virales

Dans une étude récente publiée dans Cellule, les chercheurs identifient un mécanisme physiopathologique liant la réduction de la sérotonine à l’étiologie multiforme des séquelles post-aiguës de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) (PASC).

Étude: Réduction de la sérotonine dans les séquelles post-aiguës d’une infection virale. Crédit d’image : Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock.com

Arrière-plan

Les syndromes post-viraux, notamment le « long COVID » ou PASC, persistent longtemps après la maladie initiale et sont souvent associés à des symptômes tels que la fatigue, des troubles cognitifs et un déficit en sérotonine. Les causes moléculaires exactes de ces conditions restent insaisissables ; cependant, certaines théories proposées incluent des réservoirs viraux non résolus, une inflammation chronique, des auto-anticorps, des lésions tissulaires dues à des réactions antivirales persistantes, des problèmes de plaquettes et un dysfonctionnement du système autonome.

Des recherches plus approfondies sont essentielles pour déterminer si les mécanismes de réduction de la sérotonine observés fonctionnent collectivement ou dans des sous-ensembles de patients spécifiques. Ces informations amélioreraient la compréhension actuelle des syndromes post-viraux, en particulier de la COVID longue, et guideraient les approches thérapeutiques ciblées.

À propos de l’étude

Maintenues dans des conditions constantes, des souris de cinq à 12 semaines de même sexe ont subi plusieurs expériences, notamment des tests comportementaux et des analyses cérébrales.

Une expérience s’est concentrée sur le métabolisme du tryptophane, au cours de laquelle des souris à jeun ont reçu du L-tryptophane marqué. Tous les échantillons obtenus de ces souris ont été analysés par procédé et par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS). Les souris ont également été soumises à divers traitements, notamment au 5-hydroxytryptophane (5-HTP) et à la fluoxétine.

Le plasma de patients atteints de COVID-19 et de PASC aigus et guéris a également été analysé. Des échantillons de tissus et de selles ont été traités pour l’extraction de l’acide ribonucléique (ARN) et la quantification virale.

Des techniques avancées, notamment le tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) et l’imagerie neuronale, ont été utilisées parallèlement à des études détaillées d’immunofluorescence. Des approches métabolomiques ont également été utilisées pour évaluer les niveaux d’acides aminés.

Résultats de l’étude

Lors de l’analyse des symptômes chez 1 540 patients à l’aide d’analyses de données avancées, huit sous-types de PASC ont été identifiés. La métabolomique ciblée a révélé des profils de métabolites distincts chez les patients atteints de COVID de longue durée par rapport à ceux qui se rétablissent sans symptômes persistants.

Une déplétion en sérotonine a été observée chez les patients atteints de COVID aigu et long, ce qui pourrait potentiellement être utilisé comme biomarqueur des futurs symptômes à long terme. Une réduction de la sérotonine a également été observée après la guérison d’autres infections virales.

Chez la souris, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère et d’autres virus ont entraîné une réduction des niveaux de sérotonine qui ont été maintenus avec une présence virale continue. En fait, ces faibles niveaux de sérotonine ont persisté lorsque les souris ont été exposées au composé synthétique de réplication virale polyinosinique:acide polycytidylique (poly(I:C)), indiquant ainsi qu’une inflammation persistante est probablement un facteur clé contribuant à ces faibles niveaux de sérotonine.

Les niveaux réduits de sérotonine étaient liés à une signalisation accrue de l’interféron de type I (IFN), qui est souvent présente lors des réponses virales. Le blocage de cette voie ou de composants spécifiques de détection de l’ARN viral a empêché la réduction de la sérotonine, confirmant ainsi le rôle central de cette réponse immunitaire.

Notamment, des taux plasmatiques réduits de tryptophane ont été observés chez les patients atteints de COVID-19 et chez les souris. La kynurénine, un dérivé du tryptophane, a été rejetée comme médiateur en raison de sa nature transitoire dans les phases aiguës.

Cela a conduit les chercheurs à étudier l’absorption intestinale des acides aminés, le poly(I:C) modifiant de manière significative l’expression des gènes intestinaux liée au métabolisme des nutriments et à l’absorption des acides aminés, plutôt qu’à la synthèse de la sérotonine. Ainsi, la perturbation du transport des acides aminés est probablement un facteur clé dans la réduction de la sérotonine lors d’une inflammation virale.

Une exploration plus approfondie chez la souris et les organoïdes intestinaux a démontré que le poly(I:C) influençait les gènes essentiels d’absorption du tryptophane ; cependant, cette activité a été inhibée par la suppression du récepteur Toll-like 3 (TLR3). Le facteur de transcription nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées (NF-κB), le récepteur d’interféron, ainsi que le transducteur de signal et l’activateur de transcription 1 (STAT1) ont joué un rôle crucial dans ces changements transcriptionnels. L’analyse de l’infection post-virale a révélé une régulation négative cohérente des gènes et de l’ARN du SRAS-CoV-2 dans le tractus gastro-intestinal, ce qui corrobore les preuves existantes liant les restes viraux à des symptômes prolongés.

En examinant les impacts plus larges d’une absorption compromise des acides aminés au cours d’une inflammation virale, des niveaux réduits d’acides aminés plasmatiques et une absorption altérée du tryptophane ont été observés chez les souris traitées au poly(I:C), similaires aux sujets déficients en enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Cependant, les suppléments de tryptophane augmentent les niveaux de sérotonine lors d’une inflammation virale, confirmant ainsi qu’ils perturbent l’absorption intestinale du tryptophane et conduisent à une réduction des niveaux systémiques de sérotonine.

Il a également été constaté que l’inflammation virale affectait le stockage et la fonction de la sérotonine. Plus précisément, le virus de la stomatite vésiculaire aiguë (VSV), le virus de la chorioméningite lymphocytaire chronique (LCMV) et les traitements poly(I:C) ont réduit la diminution du nombre de plaquettes et de la sérotonine circulante, toutes deux attribuées à la signalisation TLR3-IFN-STAT1. Une augmentation des mégacaryocytes, une activation/agrégation accrue des plaquettes et un renouvellement intensifié de la sérotonine médié par la monoamine oxydase (MAO) ont également été observés au cours de l’inflammation virale, malgré l’utilisation d’inhibiteurs de dégradation de la sérotonine.

Le rôle de la perturbation de la sérotonine dans les déficits cognitifs observés dans le PASC a également été évalué, la sérotonine périphérique jouant un rôle crucial dans les fonctions cognitives via les neurones sensoriels, en particulier le nerf vague. La normalisation des niveaux de sérotonine ou la stimulation des neurones sensoriels ont restauré les fonctions cognitives, illustrant ainsi la communication complexe cerveau-corps à la suite de maladies virales.