Dans les premiers travaux, les chercheurs se tournent vers CRISPR pour traiter la maladie d’Alzheimer

Oorsque l’outil d’édition du génome CRISPR est considéré comme un médicament potentiel, les cibles qui viennent d’abord à l’esprit sont des maladies comme la drépanocytose ou d’autres conditions causées par des mutations particulières. Utilisez CRISPR pour corriger cette mutation, l’idée va, et vous pouvez traiter la maladie.

Mais une paire de résumés présentés dimanche lors d’une conférence médicale soulignent comment, une décennie seulement après les débuts de CRISPR, les chercheurs déploient l’outil sur des maladies aux racines plus compliquées qui vont au-delà de la génétique. Dans ce cas, Alzheimer.

La recherche dévoilée lors de la conférence internationale de l’Alzheimer’s Association à Amsterdam en est à ses balbutiements, avec des résultats rapportés uniquement sur des souris et des mini-cerveaux fabriqués en laboratoire appelés organoïdes. Mais les projets, qui s’appuient sur des stratégies différentes, soulignent comment les scientifiques tentent d’élargir leurs attaques contre la maladie d’Alzheimer, une maladie qui est restée obstinément difficile à résoudre.

“CRISPR n’est qu’une autre technologie possible”, a déclaré à STAT Maria Carrillo, directrice scientifique de l’Association Alzheimer. “Il y aura toujours un besoin pour une variété d’approches.”

Carrillo a souligné un article récent décrivant un essai de phase 1 d’un autre type d’outil génétique appelé oligonucléotide antisens, ou ASO, dans la maladie d’Alzheimer comme exemple de la façon dont les chercheurs tirent parti des technologies émergentes. Autres équipes ont également exploré l’utilisation de CRISPR pour traiter la maladie d’Alzheimer et les maladies neurodégénératives.

“Nous ne faisons qu’effleurer la surface de cela, mais c’est là où nous en étions il y a 15 ans avec les approches anti-amyloïdes”, a déclaré Carrillo, faisant référence aux types de médicaments qui commencent enfin à montrer des avantages cliniques chez les patients.

Dans un projet rapporté dimanche, une équipe de l’Université de Californie à San Diego, s’est concentrée non pas sur cette protéine bêta-amyloïde elle-même, mais sur le gène qui code sa protéine mère, appelée, peut-être sans surprise, protéine précurseur amyloïde, ou APP.

Il existe différentes voies qui émergent de l’APP, dont certaines sont en fait protectrices, mais dont certaines entraînent la formation de bêta-amyloïde, dont on pense qu’elle contribue à la maladie d’Alzheimer. Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, l’échelle APP est inclinée vers l’extrémité amyloïde.

Avec leur approche, les chercheurs ont cherché à faire pencher la balance vers la fin la plus saine. Ils ont utilisé CRISPR pour prélever une petite quantité de l’extrémité du gène APP chez des souris élevées pour avoir une version de la maladie d’Alzheimer, constatant que la méthode fonctionnait pour réduire la quantité d’amyloïde produite.

“Classiquement, les gens pensent à CRISPR comme une correction de mutation”, a déclaré le postdoc Brent Aulston, qui a dirigé les travaux. “Le nôtre est très différent de cela.”

L’équipe de recherche a maintenant une subvention pour affiner la technologie dans l’espoir de la tester un jour sur des personnes, un processus qui prendra probablement des années. Ils prévoient d’explorer quelle enzyme CRISPR et quel morceau d’ARN guide – les composants de la technologie qui délivrent CRISPR au bon endroit dans le génome et coupent le gène – fonctionnent le mieux, et comment proposer une version qui pourrait être déployée chez l’homme les cellules du cerveau.

“C’est la prochaine étape”, a déclaré Subhojit Roy, professeur à l’UCSD et chercheur principal sur l’effort.

L’autre projet décrit dimanche portait sur un type d’Alzheimer dans lequel les versions d’un gène dont une personne hérite jouent un rôle majeur. Un gène appelé APOE a différentes formes, et celui connu sous le nom d’APOE4 augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer, en particulier lorsqu’une personne en a deux copies.

Pour leur travail, les scientifiques de l’Université Duke visaient à utiliser CRISPR pour réduire l’activité de l’APOE4. Pour ce faire, ils ont implanté leur complexe CRISPR non pas à l’APOE, mais plutôt à l’épigénome, le halo de produits chimiques autour de l’ADN qui régule l’activité des gènes. Frapper le bon endroit sur l’épigénome a essentiellement fermé le gène APOE4, limitant son expression chez la souris, ont rapporté les chercheurs. Notamment, le complexe CRISPR qu’ils ont conçu n’a affecté que l’activité d’APOE4, laissant les versions saines intactes.

“Le concept est de réduire la production de cette variante pathogène de l’APOE”, a déclaré Ornit Chiba-Falek, chef des sciences translationnelles du cerveau au Duke University Medical Center et l’un des chercheurs impliqués.

Chiba-Falek et son collègue de Duke, Boris Kantor, ont créé une société appelée CLAIRIgene pour faire progresser leurs approches ciblées sur l’épigénome pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Elle a déclaré qu’étant donné la complexité de maladies comme la maladie d’Alzheimer, différentes approches pourraient finalement devoir être combinées pour la traiter.

“Il n’y a pas de formule magique pour cette maladie”, a déclaré Chiba-Falek.