Comprendre l’agonisme des anticorps immunomodulateurs

La liaison de haute affinité aux antigènes cibles est cruciale pour l’activité des anticorps thérapeutiques naturels et conventionnels. En revanche, l’impact de l’affinité sur l’activité des anticorps immunomodulateurs, qui modulent la signalisation des récepteurs, n’a pas été bien étudié. Pour étudier cela, Yu et al. généré des variants d’anticorps agonistes ciblant trois récepteurs immunologiquement importants : les récepteurs stimulateurs CD40 et 4-1BB, et le récepteur inhibiteur PD1. In vitro, les anticorps monoclonaux anti-CD40 de faible affinité ont exercé un agonisme accru et une activation des cellules immunitaires plus élevée, par rapport aux molécules mères d’affinité plus élevée. Chez la souris, ces anticorps de faible affinité ont induit des niveaux significativement plus élevés d’expansion des lymphocytes T CD8 spécifiques à l’antigène par rapport à l’anticorps monoclonal parental, conduisant à une activité antitumorale plus puissante dans un modèle de lymphome. De même, in vitro, la diminution de l’affinité de l’utomilumab, un anticorps monoclonal inerte anti-4-1BB, a conduit à une forte activation de NF-κB médiée par 4-1BB ; tout en réduisant l’affinité de l’anticorps monoclonal anti-PD1 antagoniste, nivolumab l’a converti en agoniste, améliorant la signalisation PD1 et la suppression des lymphocytes T. Mécaniquement, l’activité agoniste accrue des anticorps de faible affinité a été entraînée par un regroupement accru des récepteurs.

doi : https://doi.org/10.1038/d41573-023-00023-x