Comment l’édition génétique CRISPR pourrait aider à traiter la maladie d’Alzheimer

Le mois dernier a vu la toute première approbation d’une thérapie génique utilisant l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9, un traitement contre les maladies du sang, la drépanocytose et la β-thalassémie, qui agit en supprimant avec précision un gène défectueux dans les cellules souches des personnes. .

Aujourd’hui, les chercheurs à la recherche de nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer espèrent déployer des stratégies similaires contre les formes de la maladie causées par des mutations génétiques.

Bien qu’il existe désormais certains traitements qui ralentissent la progression de la maladie d’Alzheimer, ils ne profitent souvent pas aux personnes qui en sont à un stade avancé ou qui présentent des mutations augmentant le risque de maladie.

“Les thérapies CRISPR pourraient potentiellement constituer un remède unique, qu’aucun autre médicament ne peut égaler”, déclare Subhojit Roy, neuroscientifique à l’Université de Californie à San Diego. Mais il ajoute qu’il reste un long chemin à parcourir avant que ces thérapies puissent être déployées contre une maladie aussi complexe. « Couper et coller un gène est beaucoup plus difficile à réaliser dans le cerveau avec la technologie actuelle. »

Outil prometteur

La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus courante, un problème de santé d’importance mondiale. Plus de 55 millions de personnes souffrent de démence, et ce chiffre devrait presque tripler d’ici 2050. « Nous ne comprenons pas entièrement le fonctionnement du cerveau, ce qui rend très difficile la compréhension et le traitement des maladies cérébrales comme la maladie d’Alzheimer », déclare Tara. Spires-Jones, qui étudie la neurodégénérescence à l’Université d’Édimbourg, au Royaume-Uni.

Le Royaume-Uni est le premier à approuver le traitement CRISPR pour les maladies : ce que vous devez savoir

Une grande partie de la recherche sur la maladie d’Alzheimer repose sur l’hypothèse amyloïde, l’idée selon laquelle l’accumulation de protéines amyloïdes β dans le cerveau, qui finissent par former des amas appelés plaques, est la principale cause de la maladie. Les plaques amyloïdes déclenchent l’agglutination d’une autre protéine cérébrale, appelée tau, et sa propagation à l’intérieur des neurones. C’est généralement au cours de ce processus que des symptômes tels que la perte de mémoire commencent à apparaître. Habituellement, plus la protéine Tau est présente, plus les symptômes sont graves.

Les anticorps aducanumab et lécanemab ciblent l’amyloïde et il a été démontré dans des essais cliniques qu’ils ralentissent le déclin cognitif chez certaines personnes. Les deux médicaments ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, mais des inquiétudes subsistent quant à leur sécurité et leur efficacité.

L’édition génétique CRISPR pourrait ouvrir la porte à des traitements alternatifs dans les cas où la maladie est associée à des variantes génétiques particulières. Un gène associé à la maladie d’Alzheimer à apparition tardive est apolipoprotéine E (APOE), qui code pour une protéine de transport des lipides dans le cerveau qui semble affecter l’absorption de la protéine tau par les neurones. Les personnes qui possèdent une variante du gène appelée APOE4 sont les plus à risque de développer la maladie d’Alzheimer, tandis que ceux qui en sont atteints APOE3 et APOE2 les variantes présentent respectivement un risque moyen et faible. Avoir une copie de APOE4 multiplie par trois le risque de contracter la maladie d’Alzheimer. Avoir deux copies multiplie par douze le risque.

Dans un Médecine naturelle papier¹ publié en 2019, un rare APOE Une variante appelée Christchurch a été découverte chez une femme qui, bien que génétiquement prédisposée à développer la maladie d’Alzheimer plus tôt dans la vie, n’avait présenté aucun symptôme jusqu’à ses soixante-dix ans.

Yadong Huang, neuropathologiste aux instituts Gladstone de San Francisco, en Californie, et ses collègues ont utilisé un système CRISPR pour concevoir la variante du gène Christchurch chez des souris porteuses de virus humains. APOE4. Ces souris ont ensuite été croisées, produisant une progéniture avec une ou deux copies de la variante modifiée.

Vaincre la maladie d’Alzheimer : un regard sur les thérapies du futur

Dans une étude publiée le 13 novembre dans Neurosciences naturelles²l’équipe a découvert que les souris possédant une copie du APOE4-Les variants de Christchurch étaient partiellement protégés contre la maladie d’Alzheimer. Les souris possédant deux copies ne présentaient aucun des signes attendus de la maladie.

« Notre étude suggère des interventions thérapeutiques potentielles pour APOE4-connexe à la maladie d’Alzheimer en imitant les effets bénéfiques de la mutation de Christchurch », explique Huang.

Une autre cible potentielle pour les interventions d’édition génétique est une protéine appelée préséniline-1 (PS1), qui est cruciale pour fabriquer une enzyme impliquée dans la production d’amyloïde-β appelée γ-sécrétase. Mutations dans CHIEN1le gène qui code pour PS1, augmente la quantité d’un type toxique d’amyloïde-β appelé amyloïde-β 42 qui est produit dans le cerveau et a été associé à l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer.

Dans une étude de validation de principe publiée l’année dernière dans Acides nucléiques de thérapie moléculaire³les scientifiques ont utilisé un système CRISPR pour couper, et donc perturber, la version mutante du CHIEN1 gène dans les cellules humaines.

L’équipe a réussi à perturber la moitié de tous les mutants CHIEN1 gènes dans des cellules en culture, ce qui a entraîné une réduction globale de la PS1 et de l’amyloïde-β 42. Cette approche est bien adaptée pour réduire les niveaux de protéines toxiques lorsqu’une forme mutante d’un gène est impliquée dans leur production, explique le co-auteur de l’étude, Martin. Ingelsson, qui étudie les mécanismes neurotoxiques à l’Université de Toronto, Canada.

L’équipe utilise désormais une technique d’édition génétique ultra-précise appelée édition principale, qui permet de remplacer une seule paire de bases d’ADN. «Je suis convaincu que nous pourrons un jour modifier les gènes pathogènes avec une précision chirurgicale», déclare Ingelsson.

Un long chemin jusqu’à la clinique

Ces stratégies semblent prometteuses dans les premières études, mais les thérapies géniques basées sur CRISPR ont encore un long chemin à parcourir, explique Spires-Jones. Comme pour tout nouveau traitement, les problèmes de sécurité devront être pris en compte. « L’édition génétique n’est pas toujours parfaite. Il pourrait y avoir des effets non ciblés, notamment des mutations dans des gènes sains ou des dommages à des chromosomes entiers », dit-elle.

Roy est d’accord. C’est une chose d’expérimenter sur les systèmes CRISPR en utilisant des cellules et des modèles animaux, dit-il, mais c’en est une autre d’amener les stratégies d’édition génétique de la maladie d’Alzheimer à la clinique. “Il n’y a eu aucun essai clinique utilisant une quelconque technologie CRISPR dans le cerveau – les bases doivent d’abord être posées.”

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Roy et ses collègues poursuivent dans cette voie. Suite à des études animales réussies utilisant un système CRISPR pour modifier un gène lié à la maladie d’Alzheimer appelé APPLICATION⁴, les chercheurs ont reçu un financement des National Institutes of Health des États-Unis pour faire passer leurs recherches à la phase préclinique. Il s’agira notamment de déterminer quel système d’édition de gènes serait le mieux utilisé dans le cerveau humain.

Roy espère qu’« un jour viendra où un neurologue examinant un patient atteint de la maladie d’Alzheimer prescrira une injection unique de CRISPR, peut-être en combinaison avec d’autres thérapies à base d’anticorps ».

Comme pour les autres thérapies géniques, les coûts élevés des traitements pourraient constituer un défi à long terme, explique Gerold Schmitt-Ulms, qui étudie la fonction des protéines dans la maladie d’Alzheimer à l’Université de Toronto, au Canada. « Au rythme actuel de l’innovation dans ce domaine, des traitements transformateurs ne seront disponibles que dans quelques années », dit-il. « À ce moment-là, le plus grand défi sera de rendre ces traitements personnalisés et coûteux accessibles au grand public. »