Comment le transport de l’ARNm influence la santé neuronale

Résumé: Les chercheurs ont lié la survie et la pathologie des neurones sensoriels au transport de l’ARNm au sein de ces cellules.

Ils se sont concentrés sur le complexe protéique dynéine, en particulier la sous-unité Dynein Roadblock 1 (Dynlrb1), essentielle à la survie des neurones. Une découverte intrigante a été le rôle du FMRP dans le transport de l’ARNm, qui offre une méthode plus économe en énergie que le transport des protéines.

Les dysfonctionnements de ce système pourraient être la clé pour comprendre certaines neuropathologies.

Faits marquants:

1. La dynéine, en particulier la sous-unité Dynein Roadblock 1 (Dynlrb1), est essentielle à la survie des neurones et au transport des molécules vitales à l’intérieur de ceux-ci.
2. La recherche a révélé que la FMRP, liée à des maladies neurodéveloppementales et neurodégénératives spécifiques, joue un rôle dans le transport de l’ARNm, conservant potentiellement l’énergie pour le neurone.
3. Les perturbations du Dynein Roadblock 1 peuvent entraver la production des protéines nécessaires, menaçant ainsi la survie des neurones.

Source: OIST

L’unité de neurosciences moléculaires de l’Institut des sciences et technologies d’Okinawa (OIST) a réalisé une avancée importante en reliant la survie et la pathologie des neurones sensoriels à la manière dont les ARN messagers (ARNm) sont transportés à l’intérieur de ces cellules.

Cette équipe de neurobiologistes, composée de titulaires de doctorat. L’étudiante Sara Emad El-Agamy, le Dr Laurent Guillaud et le professeur Marco Terenzio ont collaboré avec le professeur Keiko Kono de l’unité de membrane de l’OIST et le Dr Yibo Wu de l’Institut Riken (actuellement à l’Université de Genève). Le projet a été dirigé par Sara Emad El-Agamy, première auteure de l’étude publiée, dans le cadre de son doctorat. travail.

« Les neurones ont peut-être la morphologie la plus extrême parmi les cellules, car chez les grands mammifères, ils peuvent varier en forme et s’étendre sur de longues distances. Par exemple, les neurones qui innervent la jambe d’une personne peuvent mesurer plus d’un mètre de long : leur noyau peut être proche de la moelle épinière mais ressentir une sensation de chatouillement dans les pieds ou une douleur dans le gros orteil », explique le professeur Terenzio, qui dirige l’OIST. Unité de Neurosciences Moléculaires.

Les neurones ont de longues protubérances, appelées axones, à l’intérieur desquelles se déplacent des molécules telles que les protéines, l’ARN et les organites. Ce mode de transport, du centre de la cellule vers la périphérie et vice versa, est l’équivalent cellulaire d’un réseau d’autoroutes et de camions.

Les « camions » les plus importants, chargés de propulser les « cargos » depuis les extrémités périphériques des neurones jusqu’à leur centre, font partie d’un vaste complexe de protéines appelé dynéine. Des dysfonctionnements de ce système de transport peuvent conduire à plusieurs types de neuropathologies.

La dynéine est une protéine volumineuse et complexe, composée de plusieurs sous-unités – ou chaînes – classées par taille.

« Nous avons étudié une partie du complexe de dynéine appelée Dynein Roadblock 1, ou Dynlrb1 en abrégé. Lors d’expériences précédentes, nous avons démontré que cette sous-unité dynéine est clairement essentielle à la survie des neurones, mais nous avons dû comprendre comment elle fonctionne », explique le professeur Terenzio.

Les chercheurs voulaient tester une idée : si l’on considère la dynéine comme des camions qui déplacent des marchandises à l’intérieur des neurones, on pourrait imaginer que Dynlrb1 pourrait affecter la capacité du « camion dynéine » à se déplacer ou sa capacité à transporter une cargaison. Pour résoudre l’énigme, l’équipe de l’OIST a examiné les protéines qui interagissent avec cette sous-unité dynéine.

Parmi les nombreuses protéines en interaction, Sara Emad El-Agamy s’est concentrée sur la ribonucléoprotéine 1 messagère de l’X fragile (FMRP), bien connue dans le domaine de la neurobiologie car liée à un trouble du développement neurologique (syndrome du X fragile) et à une maladie neurodégénérative ( syndrome de tremblements/ataxie associé à l’X fragile).

« Découvrir que le FMRP fait partie de la cargaison de dynéine est particulièrement intéressant. Les granules FMRP sont composés de deux types de molécules, des protéines et de l’ARN messager (ARNm). L’ARNm est le modèle utilisé par les ribosomes pour fabriquer des protéines.

«Comme je m’intéresse vraiment à la biologie de l’ARN des axones, je ne voulais pas manquer l’occasion d’approfondir ce sujet», explique le professeur Terenzio.

Historiquement, on pensait que les axones manquaient de machinerie de synthèse d’ARN et de protéines, la plupart de ces processus se produisant exclusivement à proximité des noyaux des neurones. Cependant, des recherches relativement récentes ont révélé que les axones contiennent effectivement diverses molécules d’ARN.

Étant donné que synthétiser des protéines au centre de la cellule, puis expédier toutes ces protéines aux extrémités des neurones, comme de grosses marchandises dans des camions, représenterait un gros investissement d’énergie pour les neurones longs, les neurones expédient de l’ARNm au lieu de protéines.

« Un seul ARNm peut servir de modèle pour produire plusieurs protéines. En transportant l’ARNm au lieu des protéines finales, les cellules peuvent conserver une quantité substantielle d’énergie, du moins en théorie », explique le professeur Terenzio.

Cependant, Sara a également découvert que le FMRP faisait l’objet d’un trafic de la périphérie vers le centre.

« On pense généralement qu’ils font l’objet d’un trafic depuis le centre de la cellule vers la périphérie. Le fait que nous ayons montré qu’ils sont transportés dans la direction opposée nous a beaucoup surpris. C’est un phénomène qui vient tout juste de commencer à être décrit dans le domaine et je pense qu’il sera important à l’avenir », déclare le professeur Terenzio.

Enfin, l’équipe a également découvert que la suppression de Dynlrb1 provoque le blocage et l’accumulation du FMRP dans les corps cellulaires et les axones des neurones sensoriels. Puisque l’ARNm lié au FMRP est piégé et ne peut pas être traduit en protéines, les chercheurs émettent l’hypothèse que Dynlrb1 joue un rôle essentiel dans la santé neuronale.

En d’autres termes, des dommages à Dynlrb1 pourraient entraver la production de protéines essentielles, mettant ainsi en péril la survie des neurones.

« Notre prochaine question de recherche est de comprendre quelles protéines ne peuvent pas être produites lorsque Dynlrb1 fonctionne mal ou est absent. Les données que nous avons acquises aideront à comprendre ce qui soutient la survie neuronale et, par extension, la mort neuronale.

«Cela pourrait être exploité pour trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives», conclut le professeur Terenzio.

À propos de cette actualité de la recherche en génétique et neurosciences

Auteur: Tomomi Okubo
Source: OIST
Contact: Tomomi Okubo – OIST
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
“Le transport et la dégradation à longue distance du FMRP sont médiés par Dynlrb1 dans les neurones sensoriels» de Sara Emad El-Agamy et al. Protéomique moléculaire et cellulaire

Abstrait

Le transport et la dégradation à longue distance du FMRP sont médiés par Dynlrb1 dans les neurones sensoriels

La fragile ribonucléoprotéine 1 messager de l’X (FMRP) est une protéine multifonctionnelle de liaison à l’ARN impliquée dans les troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs humains. La FMRP assure la localisation et la traduction dépendante de l’activité de ses ARNm associés par la formation de condensats en phases séparées qui sont acheminés par des moteurs basés sur des microtubules dans les axones.

Le transport axonal et la traduction localisée de l’ARNm sont des processus critiques pour la survie neuronale à long terme et sont étroitement liés à la pathogenèse des maladies neurologiques. Le trafic axonal médié par la dynéine FMRP est encore largement inexploré mais constitue probablement un processus clé sous-jacent à la régulation translationnelle spatio-temporelle de la FMRP.

Ici, nous montrons que le barrage routier 1 de la chaîne légère de la dynéine (Dynlrb1), une sous-unité du complexe de la dynéine, est un régulateur essentiel de la fonction FMRP. Dans les axones sensoriels, la FMRP s’associe aux organelles endolysosomales, probablement via l’annexine A11, et fait l’objet d’un trafic rétrograde par le complexe dynéine de manière dépendante de Dynlrb1.

De plus, le silençage de Dynlrb1 a induit une accumulation de granules de FMRP et a réprimé la traduction de la protéine 1b associée aux microtubules, l’une de ses principales cibles d’ARNm.

Nos résultats suggèrent que Dynlrb1 régule la fonction FMRP via le contrôle de son transport et sa dégradation ciblée.