Comment faire taire un silencieux génétique pourrait conduire à de nouveaux médicaments contre le cancer | CU Boulder aujourd’hui

Au plus profond de nos cellules – chacune dotée d’un ensemble identique de gènes – une machine moléculaire connue sous le nom de PRC2 joue un rôle essentiel dans la détermination des cellules qui deviennent des cellules cardiaques, par rapport aux cellules cérébrales, musculaires ou cutanées.

Lorsque la machine est manquante ou cassée, le développement fœtal normal ne peut pas avoir lieu. S’il est muté, les cellules peuvent se développer de manière incontrôlée et un cancer peut apparaître – un fait qui a fait de PRC2 une source de vif intérêt pour les développeurs de médicaments.

De nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’Université du Colorado à Boulder et de la Harvard Medical School offrent un aperçu sans précédent de la façon dont PRC2, ou complexe répressif polycombe 2, fait son travail et, plus particulièrement, comment l’acide ribonucléique (ARN) l’aide à activer et désactiver les gènes.

Les résultats, publié le 22 septembre dans la revue Sciencejettent un nouvel éclairage sur la manière dont se produit le développement et pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre les cancers difficiles à traiter, notamment les cancers du sang, du pancréas et du côlon, la leucémie et les tumeurs pédiatriques.

« Nous savons que PRC2 est extrêmement important pour le développement et pour maintenir l’identité des cellules, et nous savons que l’ARN le régule. Mais mécaniquement, nous ne savions pas comment faire », a déclaré le co-auteur principal Vignesh Kasinath, professeur adjoint de biochimie à CU Boulder.

Pour cette étude, le laboratoire de Kasinath a collaboré avec le lauréat du prix Nobel Thomas Cech et ses collègues du BioFrontiers Institute pour photographier PRC2 en action, en utilisant une « microscopie cryoélectronique » de pointe. La technique consiste à congeler des échantillons à des températures extrêmement froides pour préserver leur structure native, puis à les frapper avec un faisceau d’électrons à des vitesses supérieures à la vitesse de la lumière pour créer des images 3D à ultra haute résolution.

Des recherches antérieures ont montré que ce complexe enzymatique, composé de plusieurs protéines, est un puissant silencieux génique, fermant efficacement l’accès à des régions spécifiques du génome afin qu’une cellule souche puisse se différencier en un type de cellule particulier. Dans une cellule cardiaque naissante, par exemple, elle joue un rôle en faisant taire les gènes qui pourraient la guider pour devenir une cellule rénale ou hépatique.

Comment ce qui se passe est resté un mystère.

“Si vous considérez PRC2 comme une voiture, nous en savons beaucoup sur ce qui se passe lorsqu’elle arrive à destination, mais nous ne savons pas comment la conduire là-bas”, a déclaré le premier auteur Jiarui Song, boursier postdoctoral de Jane Coffin Childs à le laboratoire Cech.

Capturer le développement dans un arrêt sur image

Pour le savoir, l’équipe a synthétisé PRC2 et ARN en laboratoire et a utilisé l’installation de microscopie électronique Titan Krios de pointe de CU, qui permet aux chercheurs d’imager des molécules au niveau atomique, pour prendre la toute première photo de PRC2 et d’ARN liés ensemble.

Ils ont découvert que lorsqu’une molécule d’ARN s’accroche à deux protéines PRC2, elle les serre comme une coquille avec l’ARN comme charnière, collant essentiellement leurs surfaces afin qu’elles ne puissent pas interagir avec l’ADN. Ce faisant, l’ARN fait taire efficacement le silencieux, permettant aux gènes de certaines régions du génome de continuer à s’activer tandis que d’autres restent « éteints ».

“L’ARN agit essentiellement comme un point de contrôle, garantissant que PRC2 n’agit que sur certaines régions du génome”, a déclaré Kasinath.

Grâce à la biochimie et à des expériences supplémentaires sur le poisson zèbre, l’équipe de recherche a pu confirmer ce qu’elle a vu au microscope dans des cellules vivantes.

L’étude est la première à définir, au niveau moléculaire, comment l’ARN régule l’activité de PRC2 et pourrait ouvrir la voie à des traitements plus efficaces et ciblés pour les maladies où la régulation de PRC2 est défectueuse.

« Comprendre ce mécanisme pourrait permettre le développement d’une nouvelle génération de traitements basés sur l’ARN. Ce travail jette ces bases », a déclaré Kasinath.

Parmi les autres co-auteurs figurent Anne Gooding, Wayne Hemphill et Liqi Yao de CU Boulder et Brittney Love, Anne Robertson, Leonard Zon et Trista North de la Harvard Medical School.