Cible potentielle du traitement de l’épilepsie de type génétique : recherche | Santé

Les formes rares d’épilepsie qui débutent dès la petite enfance sont appelées encéphalopathies développementales et épileptiques. Les convulsions et un retard de développement sont des symptômes du trouble déficient en CDKL5 (CDD), l’une des formes les plus répandues d’épilepsie héréditaire. Puisqu’il n’existe actuellement aucun traitement ciblant cette maladie, les enfants atteints de ce trouble sont traités avec des médicaments antiépileptiques génériques.

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La perte de fonction du CDD est liée à un gène qui produit l’enzyme CDKL5, qui phosphoryle les protéines, c’est-à-dire ajoute une molécule de phosphate supplémentaire à la protéine pour modifier son activité. Le mécanisme exact par lequel les modifications génétiques de CDKL5 conduisent au CDD reste inconnu des chercheurs.

Ils ont identifié un canal calcique, Cav2.3, comme cible. Cav2.3 permet au calcium de pénétrer dans les cellules nerveuses, excitant la cellule et lui permettant de transmettre des signaux électriques. Ceci est nécessaire au bon fonctionnement du système nerveux, mais une trop grande quantité de calcium entrant dans les cellules peut entraîner une surexcitabilité et des convulsions.

Les chercheurs ont ensuite enregistré les canaux calciques pour voir ce qui se passait lorsqu’ils n’étaient pas phosphorylés par CDKL5. Les canaux ont pu s’ouvrir mais ont mis beaucoup plus de temps à se fermer, ce qui a entraîné des courants plus importants et plus prolongés qui les traversaient. Cela implique que CDKL5 est nécessaire pour limiter l’entrée du calcium dans les cellules.

Les chercheurs ont également utilisé des cellules nerveuses dérivées de cellules souches prélevées sur des personnes atteintes de CDD, observant là encore que la phosphorylation de Cav2.3 était réduite. Cela suggère que la fonction Cav2.3 est potentiellement altérée chez l’homme ainsi que chez la souris.

On sait déjà que les mutations de Cav2.3 qui améliorent l’activité des canaux provoquent une épilepsie précoce sévère dans une maladie connexe appelée DEE69, qui partage bon nombre des mêmes symptômes du CDD. Ces résultats suggèrent que l’hyperactivité de Cav2.3 est une caractéristique commune aux deux troubles et que l’inhibition de Cav2.3 pourrait aider à soulager des symptômes tels que les convulsions.

Sila Ultanir, chef de groupe senior du laboratoire de développement des kinases et du cerveau au Crick, a déclaré : « À l’heure actuelle, il existe un besoin évident de médicaments ciblant spécifiquement la nature biologique du CDD. Nous avons établi un lien moléculaire entre CDKL5 et Cav2. .3, des mutations qui produisent des troubles similaires. L’inhibition de Cav2.3 pourrait être une voie pour les essais de futurs traitements ciblés.

Marisol Sampedro-Castaneda, chercheuse postdoctorale au Crick et premier auteur, a déclaré : « Notre recherche met en évidence pour la première fois une cible CDKL5 ayant un lien avec l’excitabilité neuronale. Il existe des preuves dispersées selon lesquelles ce canal calcique pourrait être impliqué dans d’autres types d’épilepsie. nous pensons donc que les inhibiteurs de Cav2.3 pourraient éventuellement être testés plus largement.

“Nos résultats ont des implications pour un grand groupe de personnes, depuis les familles touchées par ces maladies jusqu’aux chercheurs travaillant dans le domaine rare de l’épilepsie.”

Jill Richardson, directrice exécutive et responsable de la biologie des neurosciences chez MSD, a déclaré : « MSD est fier de cette recherche innovante résultant d’une collaboration avec des chercheurs du Crick et de l’UCL. Nous avons collectivement approfondi notre compréhension scientifique des cibles biologiques associées aux étiologies des encéphalopathies épileptiques développementales – une compréhension que nous espérons contribuera au progrès scientifique dans ce domaine important où les besoins médicaux sont élevés et non satisfaits.