« Ce que nous faisons aujourd’hui avec la thérapie cellulaire CAR-T contre le cancer ressemble à de la science-fiction » – Santé et Médecine

Le scientifique du Memorial Sloan Kettering à New York assure que cette technique a entraîné « un changement total » dans le pronostic de nombreux patients.

Miguel Ángel Perales, chef du service de transplantation de moelle osseuse à l’hôpital Memorial Sloan Kettering de New York.

La révolution thérapeutique mise en place dans la lutte contre le cancer est en train de remporter des victoires impensables il y a encore peu. Le Dr Miguel Ángel Perales, chef du service de transplantation de moelle osseuse adulte à l’hôpital Memorial Sloan Kettering de New York, est, comme c’est souvent le cas chez les oncologues, conservateur dans ses attentes et n’aime pas utiliser le mot guérison à la légère. dans son cas, la vie quotidienne invite à l’optimisme. « La différence entre ce que je fais et ce que font d’autres collègues en oncologie des tumeurs solides, c’est que je donne des traitements qui peuvent guérir les patients », conclut-il avec assurance. Il fait référence aux traitements CAR-T, une thérapie cellulaire qui a bousculé l’approche traditionnelle du cancer hématologique. Cette technique, déjà utilisée pour traiter certaines leucémies et lymphomes, consiste à extraire du patient des lymphocytes T – un type de cellules immunitaires responsables de la défense de l’organisme -, à les modifier en laboratoire par génie génétique et à les renvoyer à l’organisme. patient afin qu’il puisse mieux combattre la tumeur. « Dans le lymphome [tratado] Avec CAR-T, le taux de guérison est de 45 % », illustre le médecin. Avant le CAR-T, le pourcentage de personnes guéries était de moitié.

Perales (Bruxelles, 56 ans) s’est retrouvé à Barcelone au milieu d’une tournée européenne pleine d’engagements professionnels et personnels, de l’anniversaire de sa fille à Paris jusqu’à une conférence lors d’un congrès d’hématologie en Roumanie. Le médecin, dont le père est espagnol et la mère anglaise, vit aux États-Unis depuis 25 ans, voyant des patients et faisant des recherches sur les tenants et les aboutissants du cancer. Le pas qui a été fait à cette époque est gigantesque, admet ce scientifique expert en thérapie cellulaire : « Ce que nous faisons aujourd’hui, jour après jour en clinique, avec la thérapie CAR-T peut ressembler à de la science-fiction. Quand j’explique au patient que nous allons collecter ses cellules, que nous allons mettre un vecteur à l’intérieur et que, du coup, toutes ces cellules vont attaquer le cancer, cela ressemble à de la science-fiction », réfléchit-il.

Demander. Que signifie la thérapie CAR-T dans le traitement du cancer hématologique ?

Répondre. Cela a été un changement total de traitement. Nous avons des patients qui sont en vie aujourd’hui grâce à cela. Je fais des greffes depuis plus de 20 ans. [de células madre] allogéniques, qui sont des cellules d’un donneur, et aussi autologues, avec des cellules du patient lui-même, et avec ce type de traitement, nous avons pu guérir des patients, mais dans ceux où la greffe autologue ne fonctionne pas, les options sont très mauvaises, Par exemple, dans le lymphome. Le traitement CAR-T a été approuvé pour la première fois chez ces patients après une rechute et nous avons maintenant des résultats à long terme indiquant qu’ils sont toujours en vie plus de cinq ans plus tard. Ce qui a changé depuis 2017, date à laquelle CAR-T a été approuvé pour la première fois, c’est que nous avons désormais réalisé un essai de deuxième intention : ce sont des patients qui rechutent précocement, au cours de la première année ou qui ne répondent même pas à la première intention de traitement. Dans ce groupe, nous savons que les résultats classiques avec la chimiothérapie ou même avec la greffe autologue sont très mauvais, et l’essai que nous avons fait était une comparaison entre amener le patient directement au CAR-T ou faire le traitement classique de chimio suivi d’une greffe autologue. Et ce que nous avons vu, c’est que le CAR-T fonctionne mieux, il est plus efficace, moins de patients vont rechuter et il y a plus de patients en vie qu’avec le traitement classique.

P. CAR-T a commencé avec des patients désespérés, sans alternative thérapeutique, et il indique maintenant qu’ils avancent à des stades plus précoces. Quelle est l’hypothèse ? Plus il est administré tôt, meilleurs seront les résultats ou est-il trop agressif pour être utilisé tôt ?

R. En oncologie, il existe deux philosophies. Certains disent : « Je garde le meilleur traitement pour plus tard, au cas où le premier ne fonctionnerait pas pour moi. » Et ma philosophie est inverse : si nous avons quelque chose qui fonctionne bien, il vaut mieux le donner en première ligne, car sinon, il risque de ne pas atteindre le patient de deuxième ou de troisième ligne. D’un point de vue immunologique, plus le traitement est administré, plus les cellules T que nous allons utiliser pour fabriquer le CAR-T seront mauvaises. Ainsi, le patient qui reçoit le CAR-T avant aura un système immunitaire plus sain que celui qui le reçoit en troisième, quatrième ou cinquième ligne.

P. Les CAR-T pourraient-ils finir par remplacer complètement la transplantation traditionnelle de moelle osseuse ?

R. Dans ma pratique actuelle, 80 ou 90 % des patients à qui je donne le CAR-T pour un lymphome diffus à grandes cellules, c’est en deuxième intention. [antes de un eventual trasplante]. Et ce que nous avons vu aux États-Unis, c’est que le niveau le plus élevé de transplantations autologues a eu lieu en 2015 et, depuis lors, il a diminué. Et ça va baisser de plus en plus car le traitement CAR-T est meilleur. Parfois, il y a un patient qui rechute plus tard et nous lui donnons une greffe, et s’il rechute après la greffe, nous lui donnons ensuite un CAR-T. Mais la majorité des patients que je soigne dans mon centre sont porteurs de CAR-T en deuxième ligne.

« Nous avons des patients atteints de cancer qui sont en vie aujourd’hui grâce à la thérapie CAR-T. »

P. Les CAR-T ont-ils alors pour vocation de devenir le traitement de première intention, avant même la chimiothérapie ?

R. Avant la chimio, non. Mais je pense que ce que nous allons voir, c’est que, chez les patients qui ont un lymphome très agressif, dont nous savons à l’avance qu’ils vont avoir de mauvais résultats avec la chimio, ils commenceront par quelques cycles de chimio. et ensuite CAR-T sera donné en première ligne. Mais il faut montrer que c’est mieux que de faire les choses habituelles.

P. Les CAR-T, en tout cas, ne sont pas exempts d’effets secondaires. Quel est l’impact de ces dommages collatéraux ?

R. Nous avons beaucoup appris : lorsque nous avons commencé, sur les 10 premiers patients, huit sont allés aux soins intensifs. Mais c’étaient aussi des patients qui attendaient plusieurs mois pour atteindre le CAR-T, c’étaient des patients très avancés, avec plusieurs lignes de traitement… Aujourd’hui, nous avons beaucoup appris sur la sélection des patients, nous les traitons beaucoup plus tôt et la prise en charge de Nous gérons mieux les complications : il existe deux complications très spécifiques du CAR-T, qui sont le syndrome des cytokines et la neurotoxicité, qui peuvent apparaître entre 24 et 48 heures et maintenant nous les traitons de manière plus agressive et, de la neurotoxicité, presque toutes les patients se rétablissent complètement. . La mortalité due au traitement après une greffe allogénique peut être de 10 à 20 % ; en CAR-T, il est inférieur à 1 %. Pour moi, les complications que nous avons avec CAR-T sont quelque chose que nous pouvons gérer sans problème et le risque de perdre un patient est très rare.

P. L’une des limites du CAR-T est son prix : les thérapies commercialisées par l’industrie pharmaceutique tournent autour de 300 000 euros par patient. Même le CAR-T académique développé par l’Hospital Clínic de Barcelone, moins cher, reste cher (environ 90 000 euros). Qu’est ce que l’on peut faire?

R. Je n’ai pas de réponse à cela. Ce que je peux dire, c’est qu’aux États-Unis, nous avons analysé s’il était moins cher de faire du CAR-T ou de la greffe autologue et nous avons montré que c’était moins cher de faire du CAR-T. Et la raison en était que 55 % des patients du groupe témoin ont fini par recevoir CAR-T : au lieu de recevoir CAR-T immédiatement en cas de rechute, ils ont continué la chimio et ensuite, si la chimio ne fonctionne pas, ils vont au CAR-T, ou si la chimio fonctionne, ils vont à la greffe et si ça ne marche pas, ils vont au CAR-T. En d’autres termes, c’est CAR-T maintenant ou CAR-T plus tard. Mais le coût est bien plus élevé car vous devez payer pour tout ce que vous avez investi auparavant. Je ne peux pas dire comment nous allons baisser le prix. Le CAR-T académique est un modèle très intéressant et unique en Espagne. Mais aux États-Unis, cela n’a pas été possible.

P. Quelle est la responsabilité de l’industrie dans ce type de médicaments ? Parce que, ici, il y a la particularité que, pour réaliser ces thérapies, ils utilisent les propres cellules du patient.

R. C’est une thérapie difficile à produire. C’est un traitement qui se fait pour chaque patient et il faut prendre en compte tous les frais de prélèvement des cellules, de leur envoi, de leur production… La marge y est bien moindre que dans certaines pilules.

P. L’une des propositions proposées est le paiement au résultat, en fonction de la réponse de ce médicament.

R. C’est une idée très intéressante, c’est un modèle qui a beaucoup de valeur et qui pourrait être réalisé ici. Aux États-Unis, non. Mais du point de vue de l’économie de la santé, c’est un modèle très intéressant. Ce qui se fait aux États-Unis dans la leucémie lymphoblastique aiguë chez les enfants, c’est qu’ils ne paient que s’ils sont en rémission au 28e jour.

P. Les CAR-T, bien que prometteurs, ne sont pas infaillibles. Certains patients rechutent. Pourquoi cela arrive-t-il?

R. Il y a plusieurs raisons. Le CAR-T reconnaîtra le CD19, qui se trouve à la surface de la cellule et est présent sur toutes les cellules B normales et votre CD19 est le même que le mien. En d’autres termes, si je crée le vecteur, cette partie biologique du CAR-T, cela fonctionne pour nous deux. Parfois, les cellules du lymphome perdront le CD19 et dans certaines cellules qui rechuteront, si ce CD19 n’existe plus, le CAR-T n’est plus utile. Une autre raison peut être que les cellules T deviennent immunologiquement fatiguées et ne fonctionnent plus. Parfois, les lymphocytes T ne persistent pas, ils cessent de fonctionner ou le lymphome devient invisible pour le CAR-T.

« Je pense que la transplantation de cellules souches va disparaître et que nous allons avoir des thérapies cellulaires plus spécifiques. »

P. Les CAR-T vont-ils aussi révolutionner les tumeurs solides ?

R. Nous avons constaté des résultats prometteurs dans certains cas, comme dans le cas du mésothéliome, où des travaux ont également été réalisés en association avec des inhibiteurs de points de contrôle. [un tipo de inmunoterapia]. Mais dans les tumeurs solides, la biologie est quelque peu différente, il y a plus de variations dans les tumeurs car elles se développent sur le long terme. Et aussi, le microenvironnement tumoral est plus difficile pour le système immunitaire, il y a plus de suppression des cellules immunitaires. Je pense qu’il y aura quelque chose, mais cela prendra du temps.

P. S’il y a 20 ans on pensait que les CAR-T étaient de la science-fiction, quelle autre science-fiction pouvons-nous voir aujourd’hui devenir réalité dans le futur ?

R. Là où nous n’avons pas de CAR-T, c’est dans la leucémie myéloïde aiguë, qui est une maladie pour laquelle, pour la plupart, nous effectuons des greffes allogéniques. Là il faut un CAR-T, il y a des tests et je pense que dans cinq ans on pourrait en avoir un. Petit à petit, je crois que la transplantation allogénique va disparaître et que nous aurons des thérapies cellulaires plus spécifiques, moins de complications, moins d’effets secondaires et moins de risque de mortalité dû au traitement. Je pense que dans 5 ou 10 ans nous aurons le CAR-T pour les tumeurs solides. Et la plateforme de vaccination contre le covid va également modifier considérablement les options en matière de vaccins contre le cancer. Jessica Mouzo (EP)