Un nouveau étudier publié le 14 décembre 2022 dans le New England Journal of Medicine rapporte l’identification d’une cause génétique jusque-là inconnue d’une ataxie cérébelleuse d’apparition tardive, une découverte qui améliorera le diagnostic et ouvrira de nouvelles voies de traitement pour cette maladie évolutive.
Les ataxies cérébelleuses tardives (LOCA) sont un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives qui se manifestent à l’âge adulte avec instabilité. Une à trois personnes sur 100 000 dans le monde développeront une ataxie tardive. Jusqu’à récemment, la plupart des patients atteints d’ataxie tardive étaient restés sans diagnostic génétique.
Une équipe internationale dirigée par le Dr Bernard Brais, neurologue et chercheur au Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) de l’Université McGill et le Dr Stephan Züchner de la Miller School of Medicine de l’Université de Miami, en collaboration avec des neurologues des Universités de Montréal et Sherbrooke, ont étudié un groupe de 66 patients québécois de différentes familles qui avaient une ataxie tardive pour laquelle une cause génétique sous-jacente n’avait pas encore été trouvée. En utilisant les technologies génétiques les plus avancées, l’équipe a découvert que 40 (61%) des patients portaient la même nouvelle variante pathogène dans le gène FGF14, ce qui en fait la cause génétique la plus fréquente d’ataxie tardive au Québec. Ils ont découvert qu’un petit segment d’ADN répétitif subissait une augmentation importante de la taille des patients, un phénomène connu sous le nom d’expansion répétée.
Pour confirmer leurs premières conclusions, l’équipe a contacté des collaborateurs internationaux à Tübingen en Allemagne, à Perth en Australie, à Londres au Royaume-Uni et à Bengaluru en Inde. Ils ont constaté que 10 à 18 % des patients LOCA dans ces cohortes indépendantes portaient également le même FGF14 Erreur. Ces résultats ont confirmé qu’une expansion répétée dans FGF14 est l’une des causes génétiques les plus fréquentes d’ataxie tardive décrites à ce jour.
Au-delà de la découverte de gènes, l’équipe a également étudié des cerveaux de patients décédés et des neurones dérivés de patients et a découvert que l’erreur entraînait une diminution de l’expression du gène et de sa protéine.
Les patients avec un FGF14-L’ataxie d’apparition tardive liée à l’expérience d’instabilité (ataxie) commence généralement dans la cinquantaine. La maladie peut commencer par de courts épisodes d’ataxie qui peuvent être précipités par l’exercice et la consommation d’alcool. Les problèmes de coordination deviennent permanents en moyenne vers 59 ans. La maladie progresse généralement lentement et affecte la marche, la parole et la coordination des mains. Souvent, avec le temps, il nécessite des aides à la marche. La condition est le plus souvent transmise par un parent affecté bien qu’elle puisse apparaître dans des familles sans antécédent d’ataxie.
La séquence répétée FGF14 GAA de la mutation suscite beaucoup d’intérêt, car elle est identique à celle provoquant l’ataxie de Friedreich chez le FXN génétique, la cause la plus fréquente d’ataxie autosomique récessive dans le monde. En raison de cette similitude, il est possible que certains des nouveaux traitements en cours de développement pour l’ataxie de Friedreich soient utilisés pour traiter les patients présentant une expansion FGF14.
Cette étude suggère également que les patients pourraient bénéficier d’un médicament appelé aminopyridine qui est déjà commercialisé pour d’autres affections neurologiques. Ceci est particulièrement prometteur puisque certains patients présentant une expansion FGF14 ont bien répondu à ce traitement.
“Cela ouvre la porte à un essai clinique de ce médicament chez ces patients”, explique le Dr Brais. “C’est une excellente nouvelle pour les patients au Canada et dans le monde. Cela rend également possible les tests génétiques afin que les personnes et les familles puissent arriver à la fin de leur long voyage de diagnostic.”
Publié dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre le 14 décembre 2022, cette étude a été financée avec le soutien de nombreuses agences nationales, dont le NIH, la Fondation Groupe Monaco et la Fondation de l’Hôpital général de Montréal.
