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Boîte à outils pour étudier la liaison des ligands pour des traitements améliorés

Des chercheurs de l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en Suisse ont développé une boîte à outils ADN qui permet aux chercheurs d’explorer les interactions de liaison entre les ligands et leurs récepteurs respectifs en fonction de la densité et de l’arrangement des récepteurs. La base de nombreuses interactions pharmacologiques entre médicaments et cellules, et en fait de nombreuses interactions physiologiques ou pathologiques impliquant des molécules de signalisation biologiques, implique une molécule, appelée ligand, se liant à un récepteur qui est généralement présent sur la membrane cellulaire. Cette liaison est hautement spécifique, mais elle peut être influencée par la densité des ligands présents. Cependant, cette dernière recherche met également en lumière certains autres facteurs sous-estimés qui peuvent affecter de manière significative la liaison ligand/récepteur, notamment l’arrangement des ligands et la rigidité structurelle. Pour tester ces interactions et ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces, les chercheurs ont créé une boîte à outils basée sur l’ADN qui leur permet de tester plus facilement les facteurs affectant la liaison.

La liaison ligand/récepteur est un processus biologique fondamental qui peut être exploité par les humains et les agents pathogènes pour atteindre leurs objectifs respectifs. Dans le cas des humains, nous développons généralement des médicaments pour cibler certains récepteurs afin d’obtenir un effet thérapeutique. Dans le cas de certains virus, ils peuvent se lier à des récepteurs pour accéder à l’intérieur de nos cellules. Le SRAS-CoV-2 se lie au récepteur ACE-2 pour accéder à nos cellules nasales et pulmonaires, par exemple. Comprendre ces processus plus en détail nous permet de les affecter de manière bénéfique, par exemple en empêchant le virus de pénétrer dans les cellules.

Schéma illustrant différents types d’interactions de liaison © Bastings/PBL EPFL

“Lorsque la liaison est déclenchée par une densité seuil de récepteurs cibles, nous appelons cette liaison” super-sélective “, qui est essentielle pour prévenir les interactions aléatoires qui pourraient déréguler la fonction biologique”, a déclaré Maartje Bastings, chercheuse impliquée dans l’étude. « Étant donné que la nature ne complique généralement pas les choses, nous voulions connaître le nombre minimum d’interactions de liaison qui permettraient encore qu’une liaison super-sélective se produise. Nous voulions également savoir si le motif dans lequel les molécules de ligand sont disposées fait une différence de sélectivité. Il s’avère que c’est le cas !”

Données de microscopie originales sur différents motifs de ligands sur des matériaux ADN © Bastings/PBL EPFL

Pour étudier les interactions de liaison, les chercheurs ont créé un disque à partir d’ADN. L’ADN est bien compris, et les chercheurs l’ont donc choisi comme moyen d’étudier la liaison. Ils savaient également comment concevoir le disque afin de pouvoir contrôler le nombre et le motif précis des ligands qu’il contient. Les chercheurs avaient déjà identifié que six ligands est le nombre idéal pour assurer une liaison super sélective, mais en utilisant leur nouvelle boîte à outils, ils ont également découvert que l’arrangement des ligands, que ce soit en ligne, en triangle ou en cercle, a également un grand effet sur la reliure. Ils ont appelé ce processus « reconnaissance de formes multivalentes ».

Motifs géométriques de ligands hexavalents vs aléatoires (extrême droite) © Bastings/PBL EPFL

“Qu’on le veuille ou non, le virus SARS-CoV-2 est actuellement une première pensée en matière d’applications virologiques”, a déclaré Bastings. “Avec les connaissances de notre étude, on pourrait imaginer développer une particule super sélective avec des motifs de ligand conçus pour se lier au virus pour prévenir l’infection, ou pour bloquer un site cellulaire afin que le virus ne puisse pas l’infecter.”

Image du haut : Visualisation de la complexité des protéines sur une surface cellulaire © PBL EPFL/Christine Lavanchy

Étudier en Journal de la société américaine de chimie: Reconnaissance de formes multivalentes grâce au contrôle du nano-espacement dans les matériaux super-sélectifs à faible valence

Passant par: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne

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