Biotechnologie et réparation de l’ADN : focus sur la protéine PARP1

Un modèle de réparation des dommages sans précédent, encadrant le mécanisme moléculaire activé après la rupture du double brin de l’ADN, jette un nouvel éclairage sur les thérapies antitumorales ciblées.

Chez l’homme, des facteurs tels que les polluants présents dans l’environnement, les radiations et les substances chimiques, ainsi que les erreurs lors de son processus de réplication (responsables de mutations très nocives pour la santé) déterminent une série de dommages à l’ADN, avec des impacts négatifs sur les fonctions cellulaires. téléphones, sur développement de maladies et à l’augmentation de risque de cancer.

Pour être précis, le Dommages à l’ADN il est donné par “changements ou perturbations qui se produisent dans sa molécule” et il peut être de différents types, dont celui provoqué par des casses affectant ses filaments. Plus précisément, dans Ruptures simple brin de l’ADN (o BLUde l’anglais Single-Strand Breaks) un seul brin est coupé, alors que dans cassures double brin (o ORDde l’anglais Double-Strand Breaks) sont tous deux coupés.

Ce dernier type de dommage est considéré comme le plus grave, puisque «L’ADN se brise en deux.” interrompant ainsi sa réplication e «activer des processus pouvant conduire à la mort cellulaire” [fonte: “DNA Damage and DNA Repair: Types and Mechanism” – Microbe Notes].

Toutefois, “pour assurer l’intégrité de leur génome, les cellules ont évolué pour se développer Mécanismes de réparation de l’ADN». À cet égard, les recherches menées au cours de la dernière décennie dans le domaine de la biotechnologie ont découvert que, dans ces mécanismes, ce que l’on appelle “Protéine PARP1» (notez comme « Capteur » de dommages à l’ADN.), tant en référence aux cassures simple brin qu’aux cassures double brin, «enduisant les filaments et agissant comme un bouclier» [fonte: “PARP1” – ScienceDirect].

Emporter

Biotechnologie et réparation de l’ADN : le cordon protéique dirigé par PARP1

Un groupe de scientifiques dirigé par le Centre de Biotechnologie de l’Université Polytechnique de Dresde, en Allemagne, a récemment exprimé son avis sur les activités de réparation de l’ADN de la protéine PARP1. Dans “La co-condensation PARP1-ADN pilote l’assemblage du site de réparation de l’ADN pour empêcher la disjonction des extrémités brisées de l’ADN», étude publiée dans le numéro de février 2024 de la revue scientifique Cell, l’équipe s’intéresse notamment à cassure de l’ADN en deux morceaux et sur le comportement de nos cellules »nonassurez-vous que les fils cassés ne se séparent pas et peuvent être reconnectés».

Le « comment » cela se produit, «est resté, jusqu’à présent, un mystère» observent les auteurs. Et ils soulignent :

«Les cassures double brin de l’ADN sont réparées sur leurs sites. Cependant, à ce jour, on ne sait toujours pas comment ces sites sont assemblés et comment empêcher la séparation de l’ADN brisé.»

Ce que l’on sait, c’est que la protéine PARP1 agit comme un « premier secours » sur le lieu de l’accident : «… Son travail consiste à parcourir l’ADN et à le patrouiller, à la recherche constante des dommages à réparer. Une fois qu’une cassure double brin est détectée, l’alarme se déclenche pour appeler les protéines réparatrices».

Le mécanisme connu est celui de protéger – d’isoler – le point exact du rupture double brinpar rapport au reste de l’environnement. Ainsi, dès son arrivée sur place, PARP1 délimite d’abord la zone, pour permettre à l’équipe de réparation moléculaire d’effectuer son travail dans un espace sécurisé.

Une super colle composée de protéines pour rejoindre les brins d’ADN brisés

L’une des protéines de réparation sollicitées par PARP1 est laProtéine fusionnée dans le sarcome” – aussi appelé FUSde l’anglais “Fusionné dans un sarcome » – connue pour être une protéine « de liaison », impliquée dans maintien de l’intégrité de l’ADN. [fonte: “Fused in Sarcoma (FUS) in DNA Repair: Tango with Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 and Compartmentalisation of Damaged DNA“ – National Library of Medicine].

Même en ce qui concerne la fonction du FUS dans la dynamique de la réparation des cassures double brin – explique l’équipe d’étude au sujet de la biotechnologie et de la réparation de l’ADN – il n’y a pas beaucoup d’informations. Nous savons seulement qu’il est recruté sur des sites d’ADN endommagés.

L’hypothèse de départ formulée par les auteurs est que les molécules individuelles PARP1 sont capables de détecter la rupture du double brin d’ADN et, par la suite, de se connecter les unes aux autres pour donner de la consistance à une sorte de “baisse» que ce qu’ils – eux-mêmes – ont défini “superglue sous-marine”collant au point d’empêcher la séparation des deux extrémités de chacun des filaments.

«Nous appelons cette colle «condensé», une masse de protéines et de molécules d’ADN étroitement interconnectées, isolées du reste de la cellule. Cette colle formerait une zone de cicatrisation particulière»

souligne le groupe de recherche. Et, dans tout cela, quel rôle aurait la protéine FUS ? «Nous pourrions démontrer que le FUS agit comme un lubrifiant par adoucir la colle, afin que les protéines réparatrices ne trouvent pas de paroi devant et puissent facilement entrer à l’intérieur du condensat pour accomplir leur tâche».

Les chercheurs le considèrent comme un exemple de «comportement collectif des protéines», dans lequel chaque protéine joue son rôle, mais toutes avec l’objectif commun de travailler ensemble pour inverser – ensemble – les dommages à l’ADN.

Biotechnologie et réparation de l’ADN : scénario en éprouvette du mécanisme hypothétique

Pour valider les hypothèses formulées, des scientifiques du Centre de biotechnologie de l’Université technique de Dresde ont recréé le scénario des dommages dans un environnement contrôlable et acellulaire tel que celui de test biochimique en tube à essaice qui leur a permis d’acquérir des connaissances sans précédent sur la régulation du mécanisme de réparation des cassures double brin de l’ADN.

L’étude a d’abord démontré que des sites de cassure double brin se forment à travers le co-condensation de protéines et de molécules d’ADN.

«Les co-condensats exercent des forces mécaniques pour maintenir ensemble les extrémités de l’ADN brisé et deviennent enzymatiquement actifs pour la synthèse de la protéine PARP1. E la protéine FUS stabilise les extrémités brisées de l’ADN contre la séparationrévélant un ordre d’événements qui prépare l’ADN brisé à la réparation» souligne l’équipe. Plus en détail, “la séparation des extrémités de l’ADN est empêchée par les forces de condensation bidirectionnelles exercées par les interactions intermoléculaires».

Les résultats obtenus à partir de la représentation en éprouvette du mécanisme moléculaire hypothétique fournissent une Paradigme de réparation des dommages à l’ADN grâce à l’activation de la protéine PARP1. Les auteurs concluent :

«Nous notons une correspondance remarquable entre le comportement de PARP1 et d’autres facteurs de dommages à l’ADN in vitro et dans les cellules. Cela implique que les interactions identifiées lors de nos tests biochimiques ressemblent beaucoup à celles qui opèrent dans les cellules. Notamment, cette congruence a été observée pour les lésions de l’ADN induites par l’irradiation, grandes et petites.»

Les travaux de l’Université allemande n’examinent cependant que certains types de cassures double brin de l’ADN, raison pour laquelle elles seront nécessaires à l’avenir. des investigations plus approfondies pour comprendre si d’autres classes de dommages à l’ADN présentent la même dynamique que la protéine PARP1 ou un autre comportement.

Aperçus de l’avenir

L’intérêt de l’étude menée par le Centre de biotechnologie de l’École polytechnique de Dresde sur le thème de la réparation de l’ADN ne réside pas seulement dans la reconstruction de la tâche cruciale de la protéine PARP1 après la rupture du double brin d’ADN. Il marque également une étape importante dans la recherche sur le cancer, avec un accent particulier sur thérapies oncologiques ciblées.

«En raison de son rôle dans la réparation des dommages à l’ADN, PARP1 est déjà une cible de traitements contre le cancer approuvés. L’inhibition de PARP1 tue sélectivement les cellules tumorales. Notre travail révèle les bases moléculaires et physiques du succès de ces thérapies contre le cancer.» remarque l’équipe.

En utilisant le matrice STEPS, Nous essayons désormais d’anticiper les scénarios futurs, en analysant les impacts que pourrait avoir l’évolution du modèle de réparation des dommages de l’ADN, intuitivement et reconstruit dans une éprouvette par des chercheurs allemands, d’un point de vue social, technologique, économique, politique et de durabilité. .

S-SOCIAL: les données émergeant de cette étude permettent de mieux comprendre «le rôle plus large de la réparation des dommages à l’ADN dans les tumeurs, soutenant ainsi la stratégie de thérapie ciblée contre le cancer, dont le potentiel est de supprimer uniquement la réponse des cellules tumorales aux dommages à l’ADN, sans affecter les cellules saines» [fonte: “DNA damage repair: historical perspectives, mechanistic pathways and clinical translation for targeted cancer therapy” – Nature]. Pour les patients atteints de cancer, cela se traduit par une réduction des effets secondaires, typiques des thérapies conventionnelles. Et, dans un scénario futur, leur élimination complète, avec des impacts positifs du point de vue psychologique et du calendrier de reprise des activités.

T – TECHNOLOGIQUE: les intuitions (validées plus tard par le test biochimique en éprouvette) qui ont guidé les biotechnologues de Dresde ont conduit à la définition d’un modèle de réparation des dommages à l’ADN selon lequel une thérapie anti-tumorale endommagerait la superglue PARP1, «au point de le “bloquer” sur l’ADN et d’en faire un obstacle au mécanisme de réplication des cellules tumorales, les poussant au suicide». À l’avenir, de nouvelles recherches et de nouvelles techniques biotechnologiques seront nécessaires pour confirmer ce schéma et en approfondir les étapes, conduisant un jour à abandonner l’éprouvette pour passer aux tests in vivo.

E – ÉCONOMIQUE : Les thérapies ciblées contre le cancer – soutenues par la recherche – s’adaptent au profil génétique du patient, en fonction de la réponse de réparation de ses cellules aux dommages causés à l’ADN. Ils nécessitent donc des tests génétiques préalables et des tests de diagnostic moléculaire, dont le coût est assez élevé, posant des problèmes critiques liés aux dépenses en oncologie soutenues par le système national de santé. Pour ne citer que quelques chiffres, dans l’UE, l’impact économique global des maladies oncologiques est estimé à plus de 100 milliards d’euros par an. D’où l’urgence de définir des instruments financiers de plus en plus précis pour soutenir les pays membres.

P – POLITIQUE: à l’avenir, l’évolution possible de thérapies oncologiques ciblées, basées sur l’inhibition de la superglue PARP1, nécessitera des politiques de plus en plus attentives pour garantir un soutien économique et financier par des actions concrètes. Le Plan européen de lutte contre le cancerprésentée par la Commission européenne en 2021, va dans ce sens en promouvant, outre une prévention durable et un diagnostic précoce plus efficace, l’égalité d’accès aux diagnostics et aux traitements génétiques de dernière génération.

S – DURABILITÉ: dans un scénario futur dans lequel les thérapies anticancéreuses ciblées, adhérant au mécanisme d’inhibition de la superglue PARP1, réussissent tous les tests et sont approuvées, se posera le problème de leur durabilité sociale, donnée par l’égalité d’accès à leur utilisation et par la réduction de la santé inégalités. Ces derniers, dans le cas spécifique de notre pays, surviennent avec l’approbation du projet de loi sur l’autonomie différenciée des Régions du 23 janvier 2024, qui instaure un « régionalisme sanitaire », avec le risque de ne pas voir les tests de diagnostic et les traitements des patients atteints de cancer garantis de manière homogène dans toutes les régions.

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