Belzutifan (Welireg), un inhibiteur du facteur 2 alpha (HIF-2α) inductible par l’hypoxie, a démontré des résultats positifs lorsqu’il est administré comme traitement à des patients atteints de la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) et d’un carcinome à cellules rénales (RCC).1,2
Auparavant, en août 2021, Le belzutifan a été approuvé par la FDA pour les patients adultes atteints de VHL qui nécessitent un traitement pour le CCR, les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) ou les tumeurs neuroendocrines pancréatiques ne nécessitant pas de chirurgie immédiate.3 Depuis son approbation, plusieurs études examinant l’inhibiteur HIF-2α ont commencé et ont fait des progrès dans les espaces VHL et RCC, notamment LITESPARK-001 (NCT02974738), LITESPARK-004 (NCT03401788) et LITESPARK-022 (NCT05239728).
Lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), Eric Jonasch, MD, a présenté les résultats de la phase 1 LITESPARK-001 une études de phase 2 LITESPARK-004 qui ont examiné le belzutifan dans différentes populations de patients.1,2
Dans LITESPARK-001, l’efficacité et l’innocuité du belzutifan en plus du pembrolizumab (Keytruda) par rapport à l’association placebo plus pembrolizumab ont été comparées en tant que traitement chez des patients atteints de RCC à cellules claires (ccRCC) après néphrectomie. LITESPARK-004, une étude ouverte de phase 2, a évalué l’efficacité et l’innocuité du belzutifan chez les patients atteints de la maladie VHL.
Alors que ces études récentes sur le belzutifan continuent d’être prometteuses et que les chercheurs sont capables de prolonger la survie – ce qui n’avait pas été démontré il y a 10 ans – des besoins non satisfaits subsistent dans cet espace. Selon Jonasch, son espoir est de pouvoir apporter aux patients une réponse complète et durable.
Dans une interview avec Targeted OncologyMTJonasch, professeur au Département d’oncologie médicale génito-urinaire, Division de la médecine du cancer à l’Université du Texas (UT) MD Anderson Cancer Center, a discuté plus en détail des 2 affiches qu’il a présentées concernant le belzutifan à l’ASCO 2022.
Pouvez-vous décrire les affiches que vous avez présentées à l’ASCO cette année ?
Jonas : Il y avait 2 affiches sur le belzutifan, qui est un inhibiteur de HIF-2α. Il s’agit d’un médicament issu de plusieurs décennies de travail, à commencer par la découverte du gène VHL en 1993, puis par les travaux des docteurs Peter Ratcliffe, Gregg Semenza et William Kaelin qui ont conduit au prix Nobel en 2019 sur la façon dont VHL régule HIF-1α et HIF-2α. Cela a ensuite conduit aux efforts visant à cibler le HIF comme cible de traitement, le défi étant que les inhibiteurs à petites molécules des facteurs de transcription sont historiquement difficiles à développer.
L’équipe d’UT Southwestern a proposé une première incursion dans ce qui a ensuite dirigé le développement d’une société appelée Peloton qui a créé les médicaments précurseurs et le médicament actuel qui est maintenant connu sous le nom de belzutifan et les essais sur lesquels nous avons présenté les mises à jour à l’ASCO. . Ils s’appellent l’étincelle LITESPARK-001, qui examine l’étude de phase 1b/2 dans le RCC, et LITESPARK-004, qui est l’étude d’enregistrement et la maladie VHL, qui a conduit à l’approbation du belzutifan dans la maladie VHL.
Pourriez-vous discuter du contexte et de la base de LITESPARK-001 ?
LITESPARK-001 est une étude de phase 1b/2, qui a augmenté la dose pour trouver la dose optimale de belzutifan et s’est concentrée sur la population de patients atteints de RCC. Cinquante-cinq patients atteints de RCC ont été inscrits à cet essai.
Le critère principal était la sécurité avec l’étude de phase 1 et les critères secondaires étaient la survie sans progression [PFS]taux de réponse objectif [ORR], et la durée de la réponse selon RESIST 1.1. L’essai était une étude multicentrique, et nous avons recruté ces patients assez rapidement. Cette présentation est maintenant un suivi médian de 41 mois des données que nous avons précédemment publiées.
Quels résultats d’innocuité et d’efficacité ont été découverts dans LITESPARK-001 pour les patients atteints de RCC ?
Ce qui était passionnant, c’est que tant du point de vue de l’innocuité que du point de vue de l’efficacité, les données continuent de tenir le coup. L’innocuité montre que l’anémie était l’événement indésirable le plus courant dans le RCC avancé métastatique, chez 24 % des patients qui avaient une anémie de grade 3. Il s’agit d’un effet ciblé car HIF-2α est le facteur de transcription qui régule la puissance urétrale. Donc, si vous renversez HIF-2α, vous vous attendriez à une production moindre, et en effet, c’est ce qui s’est passé. C’est quelque chose qui est gérable soit avec des transfusions sanguines d’érythropoïétine exogène, soit avec des ajustements de dose.
L’hypoxie est un événement indésirable relativement rare et environ 13 % des personnes l’ont également développé. Mécanisme peu clair, mais quelque chose qui est également tout à fait gérable avec des ajustements de dose. Du point de vue de l’ORR, nous voyons que cela a continué à tenir. L’ORR dans ce suivi de 41 mois est de 25 %, comme c’était le cas auparavant, et certaines analyses de sous-ensembles ont été formées pour déterminer si cela est différent ou non entre les risques favorables, intermédiaires et faibles. Il ne semble vraiment pas y avoir de différence majeure, c’est 31% dans le risque favorable contre 24% dans le risque intermédiaire / faible.
L’autre chose que nous avons examinée était les 3 traitements antérieurs reçus dans cette population de patients, si lourdement prétraités. Ceux qui n’ont pas reçu l’un ou l’autre des OI antérieurs [immunotherapy] ou VEGF [inhibition], le TRG était de 38 %. Pour ceux qui avaient reçu IO et VEGF avant, l’ORR était de 21 %. Encore une fois, un petit nombre mais toujours très intéressant de voir que c’est assez efficace, quels que soient les traitements antérieurs que les gens ont reçus.
La SSP médiane était de 14,5 mois, donc du point de vue du RCC métastatique, nous constatons que même en tant qu’agent unique dans cette population de patients fortement prétraités, les données continuent de soutenir que ce médicament ceux qui le défendent est actif dans cette population de patients . J’ai hâte de voir ceci être un agent approuvé et un carcinome à cellules rénales avancé.
Qu’avez-vous regardé dans LITESPARK-004 ?
LITESPARK-004 est destiné aux patients atteints de la maladie de VHL, et nous avons obtenu l’approbation du belzutifan chez les patients atteints de la maladie de VHL. La base de cette étude de 61 patients, publiée l’an dernier dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre—mais il s’agit d’un suivi immédiat de 29 mois. Avec la population de patients atteints de RCC métastatique, nous constatons que non seulement ces données se maintiennent, mais qu’elles s’améliorent avec le temps.
Le critère d’évaluation principal était l’ORR dans le RCC de ces patients. Nous constatons maintenant que ces chiffres ont atteint un ORR de 59 %. Il y a maintenant un CR de 3 % [complete response] et un taux de réponse partielle de 56 %, donc encore mieux que ce que nous avons vu auparavant.
Nous voyons que sur le nombre de patients qui restent à l’étude avec un suivi de près de 30 mois, 50 patients sur 61 restent à l’étude et seulement 4 patients sont sortis en raison d’une maladie évolutive. Encore plus excitant, nous constatons que les RCC réagissent avec des lésions pancréatiques. Il y a un ORR de 80 %. Si vous regardez les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, c’est un taux de réponse de 90 %. Pour les hémangioblastomes du SNC, il y a maintenant un taux de réponse de 38 % et nous voyons des RC dans tous ces cas.
Que signifient ces résultats pour cette population de patients ?
C’est vraiment incroyable pour ce groupe d’individus qui font face à une vie de surveillance, d’imagerie, d’intervention chirurgicale pour ces lésions alors qu’elles atteignent divers points de danger. Nous constatons, déjà dans l’étude, que pour les personnes qui participaient à cet essai dans la population de l’étude, il y avait environ 20 procédures par an effectuées sur ces patients. Depuis le début de l’étude sur l’ensemble de la population, il n’y a eu que 3 procédures. Cela change vraiment la donne en termes de nombre d’interventions chirurgicales auxquelles ces patients doivent être soumis après le début de ces effets.
Comment pensez-vous que les découvertes de LITESPARK-001 et LITESPARK-004 auront un impact sur l’avenir de cet espace ?
Pour les patients atteints de VHL, je pense qu’il s’agira de savoir quel est le patient idéal ? Quand utiliser cette étude ? Dans l’étude LITESPARK-004, il n’y avait pas de freins intégrés à l’étude, alors devrions-nous la traiter au maximum et ensuite faire des pauses ? Nous ne savons pas. Devrions-nous commencer cela chez les patients comme stratégie de prévention ? De toute évidence, une étude clinique devrait être conçue pour le faire. C’est le genre de questions qui sont posées dans le monde du VHL.
Quels sont les déterminants de la résistance ? Encore une fois, il y a si peu de patients qui ont démontré une résistance. Il est difficile à ce stade de répondre à cela, mais je pense que cela va devenir facile. Malheureusement, c’est plus facile car plus de gens progressent inévitablement. Je pense que pour le RCC avancé, les grandes questions sont, comment utilisons-nous ce médicament de manière optimale ? L’utilisons-nous en monothérapie, ce qui, je pense, est déjà susceptible d’être efficace, mais pouvons-nous améliorer cela en ajoutant un inhibiteur de la tyrosine kinase ou en ajoutant de l’IO ? Que devrions-nous faire pour vraiment optimiser l’utilisation de ce médicament?
Le belzutifan est-il actuellement examiné dans d’autres espaces ?
Il est testé dans d’autres maladies. Pour l’instant, du moins dans les données dont nous disposons, il n’y a pas eu de signaux extrêmement forts ailleurs. Je pense que c’est plus dû à un manque de données qu’à un signe clair que ce n’est pas efficace. Je pense que les prochaines étapes vont être de trouver la combinaison idéale [and] déterminer comment utiliser de manière optimale ce médicament en conjonction avec d’autres agents dans le paysage du traitement.
Quels besoins non satisfaits existent encore dans le domaine du carcinome rénal avancé ?
Nous avons besoin d’une thérapie curative. Nous nous améliorons pour prolonger la survie, ce qui n’était même pas constant il y a 10 ans, alors nous y arrivons en ce qui concerne l’amélioration de la survie. Mais ce que nous voulons, c’est pouvoir amener les gens à avoir une RC durable, où nous pouvons même arrêter la thérapie pendant un certain temps et leur permettre de profiter d’un intervalle sans traitement. C’est le nouveau Saint Graal. Il y a dix ans, dire que les RC seraient notre objectif était peut-être fantaisiste, mais maintenant, parce que nous constatons cela dans un petit groupe de patients, je pense que c’est ce que nous devrions faire pour obtenir. [And getting] cette profondeur de réponse et d’obtenir cette durabilité de réponse afin que les gens vivent beaucoup plus longtemps.
Que recommanderiez-vous aux oncologues communautaires travaillant avec des patients appartenant à ces populations de patients ?
Si vous avez des patients atteints de la maladie VHL dans votre pratique, ma recommandation est que vous travailliez avec les centres de soins cliniques qui se trouvent dans tout le pays pour optimiser la gestion de ces personnes.
Pour les patients atteints de RCC avancé dans votre pratique, je dirais de rester à l’écoute. Ce n’est pas encore approuvé par la FDA pour cette indication, mais j’ai vraiment bon espoir de voir cela comme un choix pour le RCC avancé dans un avenir relativement proche.
