BENJAMIN P. LEVY, MD : [According to] Recommandations du NCCN, les tests moléculaires doivent inclure [EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, MET exon 14 skipping, RET, KRAS]et des tests PD-L1 doivent également être effectués.1 Nous devrions faire de larges tests moléculaires. Panneaux larges et NGS [next-generation sequencing] les panneaux sont agréables car ils minimisent l’utilisation de tissus. Vous pouvez identifier certains pilotes rares, et vous avez environ 50 % à 60 % de chances d’identifier une mutation de pilote. Caris Sciences de la vie [molecular profiling] est agréable car il fait à la fois de l’ADN et de l’ARN. L’ARN est le meilleur moyen de détecter ALK, RSO, RETet NTRK. Les fusions sont mieux identifiées par des panels basés sur l’ARN.
Chez Johns Hopkins Medicine, nous n’avions pas de panel basé sur l’ARN, et il y a un an, nous étions sur le point de tout envoyer à Caris, mais nous avons maintenant un panel basé sur l’ADN et l’ARN. Je pense que l’endroit où vous envoyez le test est très important.
Que recommande le NCCN concernant les tests de première ligne et la prise de décision ?
Les cliniciens doivent obtenir des tests moléculaires pour les biomarqueurs exploitables avant d’administrer l’immunothérapie, si possible. L’expression de PD-L1 peut être élevée chez les patients avec des conducteurs oncogènes. Mais, malgré cela, la thérapie ciblée est ce qu’il y a de mieux et devrait avoir la priorité sur le traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Dans une étude de phase 2 très célèbre, environ 20 patients atteints de EGFR– un cancer du poumon mutant et un PD-L1 élevé ont reçu du pembrolizumab [Keytruda] à la place de l’osimertinib [Tagrisso] parce qu’ils avaient un PD-L1 élevé et que personne n’a répondu au pembrolizumab, même s’ils avaient un PD-L1 élevé.2 Ainsi, cela vous indiquera les chances de répondre à l’immunothérapie – au moins l’immunothérapie à agent unique en tant qu’agent de première ligne, si le patient est EGFR-mutated-est 0. C’est pourquoi nous essayons d’obtenir le profil moléculaire à l’avance.
MISE À JOUR DU CAS
- Les tests sur panel moléculaire ont révélé une EGFR suppression de l’exon 19.
Quels sont les traitements recommandés pour un patient atteint de EGFR délétion de l’exon 19 ou mutations L858R ?
Dans les directives du NCCN, l’osimertinib est une recommandation de catégorie 1 [and is the preferred regimen].1 Fait intéressant, l’erlotinib [Tarceva] est toujours de catégorie 1, tout comme le géfitinib [Iressa]. L’osimertinib est le préféré basé sur un avantage de survie globale de FLAURA [NCT02296125].3 Il est très rare que nous n’utilisions pas l’osimertinib.
Je pense qu’il y a eu beaucoup de confusion à ce sujet, mais il existe des contre-indications pour les patients traités avec un médicament PD-1 en présence d’un oncogène. Il y a eu un manque de données sur l’efficacité… L’un des défis est que les données suggéreraient, au moins pour le traitement de première ligne, que l’immunothérapie à agent unique n’a pas beaucoup de [efficacy] dans EGFR– cancer du poumon mutant ou autres facteurs. Donc, je pense que c’est important de le noter.
Il existe des données de deuxième ligne indiquant que la monothérapie est moins efficace chez les patients atteints de EGFR délétions de l’exon 19, mutations L858R et ALK mutations.1 Et puis, les données de la petite étude ont montré que le pembrolizumab en monothérapie n’était pas efficace.2 Il n’a pas eu de taux de réponse chez les patients qui sont EGFR positifs, même lorsque leur PD-L1 était élevé. Alors, ne vous laissez pas berner par le PD-L1.
Si vous commencez par l’immunothérapie, vous découvrez qu’ils ont un [EGFR driver mutation]et [consider] en leur donnant de l’osimertinib, il peut y avoir une toxicité avec une immunothérapie séquentielle suivie d’une thérapie ciblée. Donc, si vous commencez par l’immunothérapie, et que vous devez ensuite administrer une thérapie ciblée, il peut y avoir un chevauchement de la toxicité, ce qui peut entraîner des problèmes de pneumonie et d’autres toxicités. Donc, vous devez être prudent.
L’inverse n’est pas vrai. Si vous commencez par une thérapie ciblée, vous pouvez passer à l’immunothérapie. Mais lorsque vous commencez une immunothérapie, vous devez attendre probablement 8 à 12 semaines avant de commencer une thérapie ciblée. C’est très important lorsque nous examinons les stratégies de séquençage.
Quelles sont les recommandations de la Society for Immunotherapy of Cancer ?
Essentiellement, les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde avancé et d’une mutation actionnable devraient d’abord commencer par un traitement ciblé, probablement recevoir une chimiothérapie, puis probablement recevoir un inhibiteur de point de contrôle par la suite.4
Il y a une étude dont tout le monde devrait être conscient : c’est KEYNOTE-789 [NCT03515837]. Il s’agit d’une étude de patients avec EGFR– cancer du poumon muté ayant reçu un ITK [tyrosine kinase inhibitor], la plupart recevant de l’osimertinib, qui ont ensuite été assignés au hasard lors de la progression vers une chimiothérapie ou une chimiothérapie plus immunothérapie. Cette étude posait la question : “Est-ce que l’ajout de l’immunothérapie à la chimiothérapie au moment de la progression de l’osimertinib fait quelque chose par rapport à la chimiothérapie seule ?” Cela répondra à beaucoup de questions. Y a-t-il un rôle à ajouter l’immunothérapie à la chimiothérapie post-osimertinib lorsque les patients ont progressé ? Gardez les yeux ouverts car il sortira bientôt.
Quelles preuves existe-t-il pour des EI liés au système immunitaire survenant lorsque l’immunothérapie est suivie d’un ITK ?
C’est [supported by] L’étude d’Adam J. Schoenfeld, MD, portant sur le blocage de PD-L1 suivi d’osimertinib, et le développement d’événements indésirables graves liés au système immunitaire [AEs]. Six des 41 patients avaient des EI graves liés au système immunitaire, soit 15 % des patients.5 Vous devez être prudent si vous commencez une immunothérapie, puis passer à une thérapie ciblée comme l’osimertinib, car vous risquez de causer de réels dommages.
Cette étude [provided data concerning]EI graves liés au système immunitaire. Si vous avez un patient qui a une expression élevée de PD-L1 et que vous le mettez sous immunothérapie… alors vous découvrez qu’il a un EGFR mutation, puis vous leur donnez une thérapie ciblée comme l’osimertinib, il y a là un vrai problème de toxicité. Cette toxicité qui se chevauche peut être un problème pour les patients ; ça peut [lead to] EI de grade 3 et 4. [Five out of those 6] les patients ont dû être hospitalisés en raison de la toxicité.5
Une méta-analyse a montré que les inhibiteurs de points de contrôle ne sont pas meilleurs que le docétaxel en deuxième ligne chez les patients qui ont EGFR-maladie positive.6 La méta-analyse a montré toutes les études de phase 3 comparant l’immunothérapie au docétaxel, à l’époque où le docétaxel était la norme ; si vous regardiez le sous-ensemble de patients qui étaient EGFR-mutés, les patients n’ont pas mieux réussi avec l’immunothérapie qu’avec le docétaxel.
L’essentiel est que l’immunothérapie ne fonctionne pas [in this population]. La méta-analyse spécifiquement pour EGFR-les patients mutés privilégient le docétaxel. Je sais qu’il y a des cas isolés… mais la plupart du temps, les patients qui sont EGFR-positifs ne réussissent pas bien avec au moins l’immunothérapie à agent unique. KEYNOTE-789 répondra à la question sur l’ajout de l’immunothérapie à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule post-osimertinib.
Références
1. NCCN. Directives de pratique clinique en oncologie. Cancer du poumon non à petites cellules, version 3.2022. Consulté le 6 septembre 2022. https://bit.ly/3OIkqtA
2. Lisberg A, Cummings A, Goldman JW, et al. Une étude de phase II sur le pembrolizumab chez des patients naïfs d’EGFR-mutant, PD-L1+, inhibiteur de la tyrosine kinase atteints de NSCLC avancé. J Thorac Oncol. 2018;13(8):1138-1145. doi:10.1016/j.jtho.2018.03.035
3. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Survie globale avec l’osimertinib dans le NSCLC avancé non traité et muté par l’EGFR. N Engl J Méd. 2020;382(1):41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662
4. Brahmer JR, Govindan R, Anders RA, et al. Déclaration de consensus de la Society for Immunotherapy of Cancer sur l’immunothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). J Immunother Cancer. 2018;6(1):75. Publié le 17 juillet 2018. doi:10.1186/s40425-018-0382-2
5. Schoenfeld AJ, Arbor KC, Rizvi H, et al. Les événements indésirables graves liés au système immunitaire sont fréquents avec le blocage séquentiel de PD-(L)1 et l’osimertinib. Anne Oncol. 2019;30(5):839-844. doi:10.1093/annonc/mdz077
6. Lee CK, Man J, Lord S, et al. Caractéristiques cliniques et moléculaires associées à la survie chez les patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle pour le cancer du poumon non à petites cellules avancé : une revue systématique et une méta-analyse. JAMA Oncol. 2018;4(2):210-216. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4427
