Une nouvelle étude analysant le microenvironnement tumoral de adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) a révélé de nouvelles informations sur les raisons pour lesquelles l’immunothérapie ne fonctionne pas bien dans ce type de cancer. Les chercheurs ont identifié de nouvelles cibles et potentiellement de nouveaux traitements axés sur la fourniture de stratégies efficaces basées sur l’immunothérapie.
Cette étude, dirigée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, est la dernière d’une plate-forme d’essai en cours formée en 2015 pour étudier les traitements d’immunothérapie avant la chirurgie (néoadjuvant) et après la chirurgie (adjuvant) chez les patients atteints d’un cancer du pancréas.
“Nous avons commencé l’essai de la plate-forme pour mieux disséquer le microenvironnement tumoral d’une tumeur pancréatique, pour voir quels facteurs inhibaient la réponse du cancer à l’immunothérapie”, a expliqué le co-responsable de l’étude Lei Zheng, MD, PhD, co-directeur du Pancreatic Cancer Precision Medicine Programme de centre d’excellence et professeur d’oncologie à Johns Hopkins. En administrant une immunothérapie deux semaines avant la chirurgie, puis en récupérant une grande quantité de tissu pendant la chirurgie, les chercheurs ont accès à l’ensemble de la tumeur, et pas seulement à une petite quantité comme celle contenue dans une biopsie.
Dans cette partie de l’étude, l’équipe a utilisé ces biospécimens mis en banque et a étudié la structure tissulaire, cellulaire et moléculaire du microenvironnement tumoral en employant des stratégies multiomiques, ce qui signifie qu’ils ont exploré les altérations génétiques (ADN), les transcriptomes (ARN) et les protéines exprimées. Leurs résultats sont publiés dans Cellule cancéreuse.
L’équipe a d’abord testé deux stratégies de traitement éprouvées connues pour stimuler les lymphocytes T, le composant essentiel de l’immunothérapie. L’un est GVAX, un vaccin thérapeutique qui peut stimuler le système immunitaire du patient pour attaquer le cancer. L’autre est l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 avec nivolumab, qui est déjà la norme de soins pour certains cancers. Cependant, aucun n’est efficace dans le cancer du pancréas.
La combinaison des deux approches était encore insuffisante pour le cancer du pancréas. “Mais nous avons acquis des informations importantes sur les raisons”, a déclaré Zheng.
Pour être efficaces, les lymphocytes T doivent pénétrer dans la tumeur pancréatique. Alors que le vaccin faisait ce travail, ces lymphocytes T étaient rapidement épuisés, perdant leur capacité à déclencher une réponse immunitaire soutenue. L’ajout de l’anticorps anti-PD1 a aidé ces lymphocytes T à être plus fonctionnels. “Mais ce qui devient plus fonctionnel n’est pas la cellule T CD8, c’est la cellule T CD4”, explique Zheng. Les lymphocytes T CD4 sont des lymphocytes T régulateurs qui agissent sur les lymphocytes T CD8, ou lymphocytes T effecteurs. Et la cellule T CD8 est la cellule qui peut tuer les cellules cancéreuses.
“Donc, ce que nous avons découvert, c’est que la combinaison crée un meilleur site de régulation pour fabriquer des cellules CD8 plus fonctionnelles”, a expliqué Zhang. Mais l’équipe a appris qu’il leur manquait toujours un signal important car la combinaison ne produisait pas suffisamment de lymphocytes T effecteurs et que les lymphocytes T n’étaient pas suffisamment activés.
Selon Zheng, ce signal manquant est CD137. “Nous avons constaté que si les patients ont CD137 sur leurs lymphocytes T, ils vivent plus longtemps”, a-t-il déclaré. “Vous devez activer CD137 afin de rendre ces lymphocytes T plus actifs et de maintenir leur activité.”
Leurs recherches ont également révélé que les neutrophiles, créés par les cellules immunitaires pour combattre l’infection, sont détournés par les cellules cancéreuses du pancréas pour supprimer l’activation des lymphocytes T.
À la suite de ces découvertes, les chercheurs ont commencé à tester deux nouvelles stratégies de traitement : un traitement par anticorps anti-CD137 agoniste en association avec une immunothérapie anti-PD-1 pour activer les cellules T, et un traitement par anticorps anti-IL-8 bloquant les neutrophiles en association avec immunothérapie anti-PD-1 pour prévenir l’inactivation des lymphocytes T.
“En ajoutant l’anticorps agoniste CD137, il a fourni une amélioration significative, tout comme les traitements anti-neutrophiles”, a déclaré Zheng, ajoutant qu’il espère que ces nouvelles connaissances pourront améliorer la survie après une intervention chirurgicale dans le cancer du pancréas.
