Il y a eu une nouvelle attention et un nouveau respect pour les soi-disant drogues psychédéliques – des substances chimiques qui altèrent nos sens, nos émotions, nos processus de pensée et/ou notre comportement. Robert Malenka, le professeur Nancy Friend Pritzker en psychiatrie et en sciences du comportement, a mené des travaux fondateurs sur la façon dont les cellules nerveuses individuelles, ou neurones, réagissent à différentes expériences ; comment ces neurones interagissent dans le circuit de récompense très important du cerveau ; et comment ces interactions influencent la motivation sociale, la dépression et la dépendance.
Ces dernières années, Malenka a sondé le potentiel thérapeutique des drogues psychédéliques pour une gamme de troubles psychiatriques. Malenka — à qui la Society for Neuroscience et la Federation of European Neuroscience Societies ont récemment décerné le Prix Peter Seeburg des neurosciences intégrées — a expliqué comment un maillon de cette chaîne en menait à un autre.
1. Dans les années 1980 et 1990, vous avez mené des recherches révolutionnaires sur un phénomène appelé « plasticité synaptique ». Qu’est-ce que la plasticité synaptique et quel rôle joue-t-elle dans l’apprentissage humain, la mémoire, le comportement et la formation d’habitudes ?
Les neurones émettent constamment des impulsions électriques, qui se propagent le long de fils que nous appelons axones. À la fin de chaque axone se trouve un terminal qui entre en contact avec un autre neurone ; c’est la synapse. Lorsque l’impulsion électrique atteint cette borne, un produit chimique est libéré – dans la plupart des cas, appelé glutamate. Le glutamate se diffuse à travers le minuscule espace séparant un neurone du suivant et se fixe aux protéines réceptrices du neurone adjacent. Ces récepteurs contiennent des pores à travers lesquels les ions (particules atomiques chargées) circulent maintenant, produisant un courant électrique qui, à son tour, peut modifier la propension de ce neurone à déclencher des impulsions électriques.
Toutes les fonctions étonnantes du cerveau – notre capacité à voir, entendre, sentir, penser – dépendent entièrement de ces synapses. Remarquablement, cette communication de neurone à neurone n’est ni fixe ni câblée. C’est très plastique. Le terme « plasticité synaptique » décrit la capacité des synapses à modifier la force de leurs connexions en réponse aux expériences vécues par le cerveau.
Les deux principales formes de plasticité synaptique sont la potentialisation à long terme et la dépression à long terme. La potentialisation à long terme (LTP) signifie que la communication entre deux neurones devient plus forte, tandis que la dépression à long terme (LTD) signifie que la communication devient plus faible.
Mes recherches antérieures ont aidé à montrer que la réponse du cerveau à toute expérience – par exemple, un événement stressant ou l’ingestion d’un médicament – provoque l’apparition de LTP et de LTD dans des milliers, voire des millions de synapses différentes dans différentes parties du cerveau. De plus, la plasticité synaptique est essentielle au bon développement des circuits complexes du cerveau à mesure que nous passons des nourrissons aux jeunes adultes. Sans plasticité synaptique, nous n’apprendrions jamais rien de nouveau ni ne changerions quoi que ce soit à notre façon de penser, de nous comporter et de ressentir. Nous serions coincés dans un état primitif, comme une éponge, et nous ne survivrions pas.
2. Dans les années 2000 et 2010, vous avez commencé à étudier les voies cérébrales appelées collectivement le système de récompense. Qu’est-ce que c’est, quel est son objectif évolutif et comment nous égare-t-il ?
Le système de récompense du cerveau comprend un groupe de neurones au milieu du cerveau qui produisent et utilisent la dopamine, un messager chimique. En général, chaque fois que nous vivons quelque chose de gratifiant, c’est parce que ces neurones dopaminergiques déclenchent des impulsions électriques et libèrent de la dopamine dans une autre partie du cerveau : le noyau accumbens. C’est la façon dont le cerveau nous dit que quelque chose d’important se passe ou que c’est sur le point de se produire. Habituellement, lorsque nous faisons quelque chose d’important pour notre survie – disons, manger quelque chose quand nous avons vraiment faim, ou boire de l’eau quand nous avons vraiment soif – ça fait du bien. Cela nous donne envie d’apprendre et de répéter les comportements qui ont conduit à cette expérience enrichissante.
Tout drogues addictives, comme la cocaïne, l’héroïne, la nicotine et l’alcool, sont très gratifiants : ils déclenchent la libération de dopamine dans le noyau accumbens à un degré non atteint par des récompenses naturelles telles que la nourriture ou le sexe. Mais avec une utilisation répétée, ils conduisent à une dépendance. J’ai pensé que les drogues d’abus pouvaient causer la LTP ou la LTD dans les neurones dopaminergiques et les neurones du noyau accumbens, favorisant les changements de comportement qui accompagnent la dépendance. Au début des années 2000, mon laboratoire a entrepris une série d’expériences qui ont confirmé cette prédiction et soutenu l’idée que la dépendance peut être considérée comme une forme pathologique d’apprentissage et de mémoire : les drogues d’abus usurpent les mêmes mécanismes de plasticité synaptique que le cerveau utilise pour apprendre et souvenir. Certaines thérapies expérimentales testées dans l’addiction visent à inverser la plasticité synaptique pathologique générée par les drogues.
3. Est-ce que d’autres troubles psychiatriques que la dépendance impliquent des problèmes dans le système de récompense du cerveau ?
Oui. Par exemple, une caractéristique de la dépression est l’incapacité d’éprouver du plaisir. Nous et d’autres avons découvert chez la souris qu’une plasticité synaptique altérée dans le noyau accumbens et dans les neurones dopaminergiques contribuait aux changements de comportement accompagnant la dépression.
Pour la plupart d’entre nous, passer du temps avec des amis est une expérience très enrichissante. La plasticité synaptique joue un rôle important dans la génération des aspects gratifiants de ces interactions sociales. Mais nous avons découvert, à notre grande surprise, que bien que la dopamine soit libérée dans le noyau accumbens lors des interactions sociales, un autre messager chimique spécial appelé sérotonine semble être encore plus important. Nous avons montré que la libération de sérotonine dans le noyau accumbens est essentielle pour des interactions sociales positives et non agressives. Au moins dans les modèles murins de troubles du spectre autistique, cette libération de sérotonine est anormale.
Nous avons examiné un médicament qui imite certaines des actions de la sérotonine dans le noyau accumbens, et nous avons montré que ce médicament peut restaurer un comportement social plus normal chez la souris. Une société de biotechnologie que j’ai co-fondée [with Stanford professor of bioengineering and of psychiatry and behavioral sciences Karl Deisseroth, MD, PhD] poursuit ces découvertes et testera un médicament apparenté chez des personnes atteintes de troubles du spectre autistique au cours des prochains mois. Des déficits sociaux similaires accompagnent la schizophrénie et la dépression.
4. Plus récemment, vous avez exploré le potentiel thérapeutique de certaines drogues psychédéliques qui sont interdites en raison de leurs propriétés addictives ou d’autres propriétés inquiétantes. Quel est leur potentiel clinique ?
La drogue psychédélique que j’ai le plus étudiée, avec mon collègue Boris Heifet [MD, PhD, assistant professor of anesthesiology, perioperative and pain medicine] est la MDMA, également connue sous le nom d’ecstasy ou de molly. La MDMA favorise les interactions et les sentiments positifs et prosociaux chez les êtres humains. Et il est connu pour provoquer la libération massive de sérotonine dans le cerveau. En utilisant des souris, nous avons lié les effets prosociaux de la MDMA à cette libération de sérotonine dans le noyau accumbens. Parce que la MDMA semble avoir des effets similaires chez les souris et les êtres humains, nous pensons que tout ce que nous trouvons chez les souris devrait avoir une pertinence directe sur la façon dont cela fonctionne chez les humains.
La MDMA est testée comme traitement pour plusieurs troubles psychiatriques différents, notamment le trouble de stress post-traumatique. Dans les essais cliniques, son efficacité à améliorer l’utilité de la psychothérapie est très prometteuse et pourrait être approuvée par la FDA d’ici un an ou deux. Mais la MDMA est un dérivé de l’amphétamine, elle a donc un potentiel d’abus et une responsabilité addictive. Cet aspect de l’action de la MDMA, a-t-on appris, est dû à sa libération de dopamine dans le noyau accumbens. Un « meilleur » composé de type MDMA avec les effets prosociaux de la MDMA, mais avec peu ou pas de potentiel d’abus, pourrait être utile dans le traitement d’un large éventail de maladies qui s’accompagnent d’un retrait social.
5. D’autres drogues psychédéliques sont-elles prometteuses ?
Heifets et moi étudions la psilocybine. De petits essais cliniques suggèrent qu’il pourrait avoir une grande utilité thérapeutique dans, par exemple, les formes sévères de dépression. Des drogues telles que la MDMA et la psilocybine sont de puissantes sondes du fonctionnement cérébral. Nous pouvons expérimenter avec des souris pour déterminer exactement quelles synapses et voies cérébrales ces médicaments modifient pour atténuer leurs puissants effets comportementaux. Avec des contraintes éthiques appropriées, nous pouvons donner ces substances à des volontaires humains et utiliser l’imagerie cérébrale pour déterminer si les voies cérébrales chez les souris qui sont modifiées par ces médicaments sont également modifiées dans le cerveau humain.
Beaucoup plus de recherche doit être faite avant que ces médicaments puissent être utilisés en toute sécurité comme thérapies. Ils sont très puissants; ils peuvent aussi bien faire du mal que du bien. Nous devons comprendre leur fonctionnement afin de pouvoir les utiliser de manière appropriée et en faire de meilleures versions.
