y a-t-il une différence dans l’architecture génétique?

Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont cherché à savoir si les personnes diagnostiquées avec un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) pendant l’enfance différaient de celles diagnostiquées à l’âge adulte en termes d’architectures génétiques et fonctionnelles uniques et partagées.

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Arrière-plan

Le TDAH, une maladie neurodéveloppementale, se manifeste par une inattention, une hyperactivité et une impulsivité persistantes. La condition peut être diagnostiquée à tout âge; cependant, les symptômes doivent commencer avant l’âge de 12 ans. L’âge au moment du diagnostic du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention reste incertain, et les approches thérapeutiques efficaces reposent souvent sur des essais et des erreurs.

Comprendre les voies, les symptômes et les comorbidités spécifiques aux sous-types de TDAH diagnostiqués à l’âge adulte et dans l’enfance pourrait améliorer les résultats du traitement et identifier les thérapies efficaces pour des groupes spécifiques.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les disparités dans les associations génomiques entre le TDAH identifié à l’âge adulte et l’enfance en termes de résultats psychiatriques, comportementaux, de santé et cognitifs.

La modélisation stratifiée des équations structurelles génomiques (SEM) ainsi que la SEM transcriptomique (T-SEM) ont été appliquées pour détecter les modèles d’expression génique et les annotations fonctionnelles liées à la divergence ou au partage du risque génomique entre les sous-groupes de TDAH, ainsi que pour déterminer si l’âge à l’attention -le diagnostic de trouble déficitaire avec hyperactivité pourrait délimiter les limites étiologiques et les différences cliniques à différents niveaux d’analyse.

Le chevauchement génétique entre le TDAH identifié dans l’enfance et à l’âge adulte a été comparé aux phénotypes cognitifs, psychiatriques, comportementaux, sociaux, de toxicomanie et de résultats pour la santé.

L’étude d’association à l’échelle du génome la plus puissante et la plus accessible au public avec des participants européens non apparentés a été choisie pour chaque trait. Les chercheurs ont étudié si des types distincts de variations génomiques (telles que des variantes conservées au cours de l’évolution) ou des modèles d’expression génique sont liés à l’unicité du risque génétique ou au partage entre les sous-groupes aux niveaux génétique et fonctionnel.

Les études d’association pangénomique du TDAH (GWAS) pour les diagnostics de TDAH ont été recueillies à partir de recherches originales publiées précédemment qui comprenaient respectivement 38 303, 14 878 et 6 961 témoins danois, des patients pédiatriques atteints de TDAH et des patients adultes atteints de TDAH.

Le TDAH persistant (1 473 cas) a été retiré de l’étude car il reflétait les personnes ayant reçu un diagnostic avant l’âge de 18 ans qui ont continué à présenter des symptômes à l’âge adulte. Pour assurer un point de référence constant entre les sous-groupes, les mêmes contrôles ont été utilisés pour tous les sous-groupes de TDAH GWAS. Les critères de la Classification internationale des troubles, dixième version (CIM-10) ont été utilisés pour obtenir le diagnostic de TDAH.

Résultats et discussion

L’étude a révélé que le TDAH diagnostiqué à l’âge adulte présentait une plus grande corrélation génétique négative (rg) avec le niveau d’instruction, les compétences non cognitives et l’âge au premier rapport sexuel par rapport au TDAH diagnostiqué dans l’enfance.

De plus, le TDAH identifié à l’âge adulte avait une corrélation génétique positive plus importante avec la solitude, le comportement suicidaire, le trouble dépressif majeur (TDM) et un facteur d’intériorisation basé sur l’ANX, le SSPT et le TDM.

L’étude a découvert une combinaison de marqueurs génétiques convergents et divergents chez les adultes et les enfants atteints de TDAH. Les principales distinctions ont été observées dans les résultats cognitifs et d’intériorisation. Les données ont indiqué que le TDAH identifié à l’âge adulte avait un chevauchement génétique, notamment avec les éléments non cognitifs qui contribuent à la réussite scolaire.

Le TDAH diagnostiqué chez l’adulte peut entraîner une probabilité plus élevée d’erreur de diagnostic que chez les enfants, peut-être en raison de symptômes qui se chevauchent, comme l’agitation et les problèmes d’anxiété, dans la zone d’intériorisation. Les modèles de suivi qui incluaient une composante d’intériorisation expliquaient le plus grand chevauchement génomique entre le TDAH diagnostiqué à l’âge adulte et deux corrélats d’intériorisation : le comportement suicidaire et la solitude.

En contrôlant la variation partagée avec l’intériorisation, le TDAH diagnostiqué dans l’enfance avait un lien significativement plus important entre le TDAH et les troubles du spectre autistique (TSA) par rapport au TDAH identifié à l’âge adulte.

Le lien génétique entre le diagnostic à l’âge adulte et le trouble du spectre autistique a été estimé à environ 0,0, ce qui indique que lorsque la variation génétique partagée avec l’internalisation est supprimée, les signaux neurodéveloppementaux identifiés dans le TDAH GWAS identifié à l’âge adulte sont considérablement atténués ou manquants.

Les modèles de suivi explorant la relation entre le TDAH chronique et l’intériorisation ont fourni des preuves à l’appui des résultats contre l’hypothèse d’un diagnostic erroné.

Les problèmes d’intériorisation peuvent avoir une influence significative sur la persistance du TDAH à l’âge adulte. Les chevauchements d’intériorisation avec le TDAH diagnostiqué à l’âge adulte pourraient s’expliquer par des variations entre les sexes dans la symptomatologie et l’âge au moment du diagnostic du TDAH.

Trois annotations et 22 gènes ayant des relations significatives avec le partage des risques génomiques entre les sous-types de TDAH ont été découverts à l’aide d’une analyse SEM et T-SEM stratifiée, dont 15 gènes étaient liés à l’étude d’association univariée transcriptome (TWAS) du TDAH chez les enfants ou les adultes, tandis que 11 étaient liés au TWAS général du TDAH.

Les cinq principaux gènes ont déjà été associés aux symptômes du TDAH. Les gènes TDAH CTC-498M16.4 et LINC02060 sont liés, tandis que le gène Mediator Complex Subunit 8 (MED8) est lié à la susceptibilité à la schizophrénie.

Dans les cas de TDAH, la lysine déméthylase 4A (KDM4A) est liée à des problèmes de comportement perturbateurs. Artemin (ARTN) favorise le TWAS de la survie, de la croissance, de la différenciation et de la méthylation générales du TDAH et est lié à la schizophrénie et au TDAH. CRIM1 (régulateur BMP transmembranaire riche en cystéine 1) et DNM1 (dynamine 1) ont montré une divergence significative, avec des relations plus importantes avec le TDAH diagnostiqué aux âges mineurs et majeurs, respectivement.

Conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré des similitudes génétiques entre le TDAH et les troubles d’internalisation et les corrélats cliniques par rapport au TDAH diagnostiqué chez l’enfant. Cela souligne l’importance de distinguer les sous-groupes au sein de la classe de troubles. Les études futures devraient explorer l’association entre les différences entre les sexes et l’âge du diagnostic de TDAH pour des interprétations alternatives.

Il y a des limites à l’application de ces résultats étant donné que l’étude n’a été menée que sur des Européens. L’élargissement de la taille des échantillons pour inclure les populations sous-représentées est crucial pour comprendre le TDAH et son association avec d’autres maladies.

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.