Variantes génétiques somatiques : une révolution génomique cachée dans nos cellules

Le génome humain compte 23 paires de chromosomes, un hérité de chacun de nos parents. Le génome est le modèle de notre constitution génétique. L’ovule et le sperme portent ces plans de nos parents. Après la fécondation, la cellule unique combinée, dotée des 23 chromosomes, commence à se diviser, copiant encore et encore le matériel génétique dans près d’un billion de cellules, qui constituent le corps humain.

Au fur et à mesure que les cellules se divisent, l’ADN est copié avec une précision extrêmement élevée grâce à des protéines qui relisent et corrigent les erreurs dans l’ADN. Mais malgré ce mécanisme, diverses études avoir estimé qu’il existe toujours un taux d’erreur de 0,64 à 0,78 mutations par milliard de paires de bases et par division. Mais ce taux est également infime compte tenu de la grande taille du génome humain.

Erreurs de « copier-coller »

Le nombre et l’effet de ces erreurs varient considérablement selon le stade de développement ou le moment du cycle de vie auquel elles se produisent. Une erreur qui se produit dans l’ADN après la naissance mais au cours du développement est appelée mutation génétique somatique. Leur apparition est due au « copier-coller » répété du génome, ce qui signifie qu’il y aura davantage de mutations génétiques somatiques plus un individu est âgé et plus le renouvellement des tissus est élevé. Le renouvellement correspond au remplacement des anciennes cellules par de nouvelles.

Parfois, une mutation génétique somatique peut rendre une cellule plus en forme que d’autres, ce qui entraîne la formation de tumeurs. Ces mutations sont donc appelées conducteur mutations.

Compte tenu de ces détails, nous devrions considérer le corps humain comme une mosaïque de cellules plutôt que comme le clone d’une seule cellule. Dans leur composition génomique, ces cellules sont similaires les unes aux autres, mais néanmoins assez différentes grâce à une poignée de variantes génétiques. Bien que la plupart de ces variantes puissent ne pas avoir de fonction, un petit nombre en aura si elles se trouvent dans des parties du génome responsables du codage des protéines ou de leur régulation.

Explosion des connaissances

Les variantes génétiques somatiques sont importantes pour un certain nombre de processus physiologiques normaux. Par exemple, les cellules immunitaires de notre corps, qui produisent des anticorps, subissent d’énormes changements somatiques pour créer diverses protéines. Ces protéines reconnaissent et se lient à des agents pathogènes spécifiques, formant une « bibliothèque » de cellules, chacune possédant une protéine spécifique. Lors d’une infection, l’organisme sélectionne les cellules de cette bibliothèque, en fonction de celles qui peuvent mieux se lier à un agent pathogène, et les utilise pour fabriquer des anticorps.

Les scientifiques connaissent depuis de nombreuses années les variantes somatiques et leur rôle dans les maladies, mais ce n’est que récemment que la quantité de données et de connaissances a explosé. Cela était dû à notre capacité à séquencer le matériel génétique de cellules individuelles. Plus précisément, grâce à la microfluidique avancée et aux séquenceurs à haut débit, nous pouvons désormais séquencer des dizaines de milliers de cellules d’un tissu en même temps, ouvrant ainsi de grandes fenêtres sur les gènes et la diversité fonctionnelle des cellules du corps humain.

Les signatures du cancer

Les variantes génétiques somatiques jouent un rôle important dans le développement des cancers. Nous savons maintenant que des changements somatiques peuvent provoquer le développement d’un cancer et que les cancers peuvent accélérer le développement de changements somatiques. Ils peuvent donc contribuer à la détection précoce, au diagnostic et au pronostic.

La détection et le diagnostic précoces des cancers reposent sur le fait que certaines variations et modèles génétiques – appelés signatures mutationnelles – de variations génétiques sont caractéristiques de cancers spécifiques. Il existe des technologies permettant de détecter l’ADN des cellules tumorales qui s’est « échappé » des cellules dans le sang ou les liquides, afin de détecter un cancer à un stade précoce. De même, certaines variations d’un cancer pourraient être utilisées comme signature de l’évolution de la maladie et/ou pour suivre la réaction d’une tumeur à un traitement donné.

Une cause sous-reconnue

L’autre application majeure des changements somatiques concerne le développement de maladies génétiques. De nombreuses maladies génétiques proviennent de variantes génétiques somatiques. Évidemment, ces conditions ne sont héritées d’aucun des parents mais sont dues à de nouvelles variations génétiques apparues au cours du développement. Ainsi, la gravité et la répartition de la maladie dépendent du début ou de la fin de la mutation correspondante au cours du développement.

En fait, les variantes génétiques somatiques sont une cause sous-reconnue de nombreux troubles immunitaires résultant de mutations dans un seul gène, y compris les troubles d’immunodéficience primaire. Dans certains cas, les changements somatiques peuvent être bénéfiques dans une maladie génétique – en transformant un changement délétère en un changement normal, un phénomène connu sous le nom de mosaïcisme révertissant. Par exemple, environ 10% des cas du syndrome de Wiskott-Aldrich, une immunodéficience génétique rare, présentent un mosaïcisme révertant, atténuant ainsi la gravité de la maladie chez de nombreux individus.

Réseau SMaHT

Les National Institutes of Health des États-Unis ont récemment lancé un programme axé sur la compréhension de l’étendue du mosaïcisme somatique et de la signification biologique et clinique de ces événements somatiques chez l’homme. Appelé réseau « Somatic Mosaicism across Human Tissues » (SMaHT), il vise à catalyser notre étude du domaine en découvrant des variantes somatiques, en développant des outils et des ressources pour les étudier et en améliorant notre capacité à les analyser, les interpréter et les organiser. dans différents contextes biologiques et cliniques.

En effet, SMaHT devrait être en mesure de fournir de nouvelles informations biologiques en utilisant une approche centrée sur les données. Le gouvernement américain a pour l’instant investi 140 millions de dollars dans un effort dirigé par le SMaHT pour caractériser les variantes somatiques dans 10 à 15 tissus provenant de 150 échantillons post-mortem obtenus sur des personnes décédées.

À mesure que nous explorons les profondeurs les plus complexes des cellules qui nous composent et leur merveilleuse diversité, nous progressons également sur la voie de l’avènement d’approches innovantes pour comprendre et gérer les maladies qui nous assaillent. La capacité d’examiner nos gènes au niveau de cellules individuelles nous permet également de remodeler notre compréhension des aspects fondamentaux de l’évolution.

Les auteurs sont des consultants principaux de la Vishwanath Cancer Care Foundation. Tous les points de vue et opinions sont personnels.