Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus fréquents. Son traitement repose principalement sur la chimiothérapie. Cependant, au fil du temps, la chimiothérapie induit une résistance chez la majorité des patients, qui finissent par ne plus répondre aux médicaments. En conséquence, le taux de survie à cinq ans des personnes touchées est encore faible. Après avoir réussi à reproduire cette résistance en laboratoire, une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) a trouvé un moyen de la vaincre. L’équipe a utilisé une combinaison optimisée de médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase, qui empruntent des voies différentes pour attaquer les cellules cancéreuses par rapport à la chimiothérapie. Ces résultats, à retrouver dans la revue Cancersouvrent de nouvelles voies pour vaincre les résistances aux traitements et développer de nouvelles thérapies plus ciblées que la chimiothérapie.
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus diagnostiqué dans le monde et le deuxième après le cancer du poumon en termes de mortalité. Elle se développe le plus souvent à partir de 50 ans dans la partie terminale du côlon. Elle résulte d’une modification de l’ADN de certaines cellules présentes dans cet organe. Ces cellules deviennent cancéreuses et prolifèrent de manière incontrôlée jusqu’à former une tumeur primaire. Comme dans de nombreux cancers, ces cellules peuvent migrer vers d’autres parties du corps et former des tumeurs secondaires. C’est ce qu’on appelle le cancer métastatique.
Si la génétique joue un rôle dans le développement de la maladie, la présence de maladies inflammatoires de l’intestin (ex : maladie de Crohn) et certaines habitudes alimentaires (alcool, viande rouge) sont également des facteurs de risque. Dans le cas d’une tumeur primitive, le traitement repose sur la chirurgie et la chimiothérapie. Dans le cas des tumeurs secondaires, elle repose sur une association de chimiothérapies. Ces traitements sont non ciblés et agressifs. Ils provoquent des effets secondaires importants. Ils conduisent également à une résistance progressive au traitement chez la majorité des patients.
Le phénomène reproduit en laboratoire
Une équipe de l’UNIGE dirigée par Patrycja Nowak-Sliwinska, maître de conférences à la Faculté des sciences pharmaceutiques de la Faculté des sciences de l’UNIGE, est parvenue à étudier précisément ce phénomène de résistance dans les cellules cancéreuses. L’équipe a également découvert un moyen de le surmonter en utilisant une combinaison d’inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les tyrosine kinases permettent le transport d’un groupe phosphate vers une protéine clé pour la division et la croissance cellulaire. Avec un mélange spécifique de molécules inhibitrices, ces enzymes sont ”bloquées” et ce transport est interrompu. La prolifération des cellules tumorales est alors stoppée ou ralentie.
Pour faire cette découverte, l’équipe de l’UNIGE a utilisé des lignées cellulaires cancéreuses de différents patients. Après avoir laissé proliférer ces cellules en laboratoire, ils les ont exposées de manière chronique au FOLFOXIRI, la combinaison de chimiothérapie la plus courante pour traiter le cancer colorectal. ”Après environ 34 à 50 semaines d’exposition, nous avons réussi à obtenir in vitro ce phénomène de chimiorésistance acquise, comme on l’observe en situation clinique”, explique Patrycja Nowak-Sliwinska, la dernière auteure de l’étude.
Prendre un chemin alternatif
Les scientifiques ont alors constaté que les cellules résistantes présentaient une désensibilisation de la membrane plasmique, c’est-à-dire de leur enveloppe, devenue moins perméable aux molécules issues des produits de chimiothérapie. Ils ne pénètrent donc pas ou plus suffisamment à l’intérieur de ces cellules. Toujours au sein de cette membrane, les chercheurs ont observé une dérégulation de certains gènes responsables des réseaux de circulation lipidique, qu’il faut préciser.
”Nous avons ensuite exposé les cellules résistantes à une combinaison d’inhibiteurs de tyrosine kinase préalablement optimisée dans notre laboratoire. Nous avons remarqué qu’ils permettaient de vaincre cette résistance en empruntant une autre ‘voie’ que celle empruntée par les molécules de chimiothérapie pour signaler la cellule”, explique George M. Ramzy, doctorant à l’École des sciences pharmaceutiques de la Faculté des sciences de l’UNIGE et premier auteur de l’étude.
L’équipe de recherche a réussi à bloquer jusqu’à 82 % de l’activité métabolique de ces cellules – c’est-à-dire leur apport énergétique – et ainsi à les affaiblir considérablement. Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour vaincre le phénomène de résistance dans le cancer colorectal, responsable du faible taux de survie à cinq ans des patients. ”En plus de vaincre les résistances, ce traitement a l’avantage d’agir de manière ciblée. Son action est spécifique des cellules tumorales, ce qui n’est pas le cas des chimiothérapies qui agissent de manière agressive sur un spectre cellulaire plus large”, conclut Patrycja Nowak-Sliwinska.
Référence: Ramzy GM, Boschung L, Koessler T, et al. Induction et caractérisation de la résistance au FOLFOXIRI dans les cellules cancéreuses colorectales humaines. Cancers. 2022;14(19):4812. est ce que je: 10.3390/cancers14194812
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