Une voie complexe favorise la migration des cellules immunitaires et la clairance des protéines toxiques

Un déclencheur présumé du développement de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de plaques amyloïdes-bêta extracellulaires protéiques dans le cerveau. Des niveaux élevés de bêta-amyloïde chez la souris entraînent une neurodégénérescence et des symptômes cognitifs rappelant la maladie d’Alzheimer humaine, et la réduction de la bêta-amyloïde est un objectif majeur dans le développement de nouveaux traitements.

Une voie potentielle pour se débarrasser de la bêta-amyloïde est la migration des cellules myéloïdes dérivées du sang dans le cerveau et leur maturation en macrophages, qui, avec la microglie résidente, peuvent consommer la bêta-amyloïde. Cette migration est un phénomène complexe contrôlé par de multiples acteurs en interaction, mais un phénomène potentiellement important est la méthylation de l’ARN messager dans les cellules myéloïdes.

Le type le plus courant de méthylation de l’ARNm, appelé m6A, est effectué par l’enzyme METTL3. Les auteurs ont donc d’abord demandé si la déficience en METTL3 dans les cellules myéloïdes avait un effet sur la cognition dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert que c’était le cas – les souris traitées obtenaient de meilleurs résultats lors de divers tests cognitifs, un effet qui pouvait être inhibé lorsqu’elles bloquaient la migration des cellules myéloïdes dans le cerveau.

Comment la diminution de la méthylation de l’ARNm a-t-elle favorisé la migration des cellules myéloïdes ? Les auteurs ont élucidé un mécanisme complexe. Grâce à l’analyse des modèles d’expression d’ARNm et d’autres techniques, ils ont montré que l’épuisement de METTL3 réduisait l’activité d’une protéine clé de lecture m6A, qui reconnaît les ARNm modifiés par m6A et favorise leur traduction en protéine. Cela a conduit à un déclin d’une autre protéine, et cela a inhibé la production d’une autre protéine, appelée ATAT1. La perte d’ATAT1 a réduit l’attachement des groupes acétyle aux microtubules, et cette réduction a à son tour favorisé la migration des cellules myéloïdes dans le cerveau, suivie d’une maturation en macrophages, d’une clairance accrue de la bêta-amyloïde et d’une cognition améliorée chez la souris.

“Nos résultats suggèrent que les modifications de m6A sont des cibles potentielles pour le traitement de la maladie d’Alzheimer”, ont conclu les auteurs, tout en notant que beaucoup de choses sur cette voie dans la maladie d’Alzheimer restent à explorer. Étant donné que la méthylation de l’ARNm a un effet fondamental sur une grande variété de cibles en aval, le développement efficace de médicaments dans cette voie peut nécessiter un déplacement plus en aval pour éviter les effets indésirables.