Une nouvelle thérapie génique promet d’inverser la douleur chronique

Selon une nouvelle étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).

La thérapie innovante, testée sur des cellules et des animaux, est rendue possible par la découverte de la région précise où une protéine régulatrice se lie au canal ionique sodium NaV1.7 pour contrôler son activité.

Notre étude représente une avancée majeure dans la compréhension de la biologie sous-jacente du canal ionique sodium NaV1.7, qui peut être exploité pour soulager la douleur chronique. »

Rajesh Khanna, directeur du NYU Pain Research Center et professeur de pathobiologie moléculaire à NYU Dentistry

La douleur chronique est un problème de santé publique important qui touche environ un tiers de la population américaine. Les scientifiques sont impatients de développer des analgésiques qui sont des alternatives plus efficaces et plus sûres aux opioïdes.

Les canaux ioniques sodium jouent un rôle clé dans la génération et la transmission de la douleur, car ils sont essentiels pour que les cellules nerveuses, ou neurones, communiquent entre elles. Un canal ionique sodium particulier appelé NaV1.7 est apparu comme une cible prometteuse pour le traitement de la douleur suite à la découverte de son importance chez les personnes atteintes de troubles génétiques rares de la douleur. Dans certaines familles, une mutation du gène qui code pour NaV1.7 permet à de grandes quantités de sodium de pénétrer dans les cellules, provoquant une douleur chronique intense. Dans d’autres familles, les mutations qui bloquent NaV1.7 entraînent une absence totale de douleur.

Les scientifiques essaient depuis des années de développer des traitements contre la douleur pour bloquer sélectivement NaV1.7-; avec peu de succès. Khanna a adopté une approche différente : plutôt que de bloquer NaV1.7, son objectif est de le réguler indirectement à l’aide d’une protéine appelée CRMP2.

“Le CRMP2 “parle” au canal ionique sodium et module son activité, permettant plus ou moins de sodium dans le canal. Si vous bloquez la conversation entre Nav1.7 et CRMP2 en inhibant l’interaction entre les deux, nous pouvons réduire la quantité de sodium Cela calme le neurone et la douleur est atténuée », a déclaré Khanna, le PNAS auteur principal de l’étude.

Le laboratoire de Khanna a précédemment développé une petite molécule qui régule indirectement l’expression de Nav1.7 en ciblant CRMP2. Le composé a réussi à contrôler la douleur dans les cellules et les modèles animaux, et les études se poursuivent en vue de son utilisation chez l’homme. Mais malgré le succès du composé, une question clé demeure : pourquoi CRMP2 ne communique-t-il qu’avec le canal ionique sodium NaV1.7, et pas les huit autres canaux ioniques sodium de la même famille ?

Dans leurs PNAS étude, les chercheurs ont identifié une région spécifique au sein de NaV1.7 où la protéine CRMP2 se lie au canal ionique sodium afin de réguler son activité. Ils ont appris que cette région est spécifique à NaV1.7, car CRMP2 ne se lie pas facilement aux autres canaux ioniques sodium.

“Cela nous a vraiment excités, car si nous supprimions ce morceau particulier du canal NaV1.7, la réglementation par CRMP2 était perdue”, a déclaré Khanna.

Pour limiter la communication entre CRMP2 et NaV1.7, les chercheurs ont créé un peptide à partir du canal qui correspond à la région où CRMP2 se lie à NaV1.7. Ils ont inséré le peptide dans un virus adéno-associé afin de le délivrer aux neurones et d’inhiber NaV1.7. L’utilisation de virus pour transporter le matériel génétique vers les cellules est une approche de pointe en thérapie génique et a conduit à des traitements efficaces pour les troubles sanguins, les maladies oculaires et d’autres maladies rares.

Le virus modifié a été administré à des souris souffrant de douleur, notamment de sensibilité au toucher, à la chaleur ou au froid, ainsi qu’à une neuropathie périphérique résultant d’une chimiothérapie. Après une semaine à 10 jours, les chercheurs ont évalué les animaux et ont constaté que leur douleur était inversée.

“Nous avons trouvé un moyen de prendre un virus modifié – contenant un petit morceau de matériel génétique d’une protéine que nous avons tous – et d’infecter les neurones pour traiter efficacement la douleur”, a déclaré Khanna. “Nous sommes au précipice d’un moment majeur de la thérapie génique, et cette nouvelle application dans la douleur chronique n’en est que le dernier exemple.”

Les chercheurs ont reproduit leurs découvertes inhibant la fonction de NaV1.7 sur plusieurs espèces, y compris les rongeurs et les cellules de primates et d’humains. Bien que d’autres études soient nécessaires, c’est un signe prometteur que leur approche se traduira par un traitement pour les humains.

« Il existe un besoin important de nouveaux traitements contre la douleur, y compris pour les patients atteints de cancer atteints de neuropathie induite par la chimiothérapie. Notre objectif à long terme est de développer une thérapie génique que les patients pourraient recevoir pour mieux traiter ces affections douloureuses et améliorer leur qualité de vie. dit Khanna.

En plus de Khanna, les auteurs de l’étude incluent Kimberly Gomez, Paz Duran, Santiago Loya, Cheng Tang, Aida Calderon-Rivera, May Khanna et Samantha Perez-Miller de NYU Dentistry ; Harrison J. Stratton, Liberty François-Moutal, Cynthia L. Madura, Shizhen Luo, Dongzhi Ran et Lisa Boinon ; Bryan McKiver, Edward Choi et M. Imad Damage de la Virginia Commonwealth University ; et Aubin Moutal de Saint-Louis. Université Saint-Louis.

La recherche est soutenue par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS098772, NS120663 et NS119263) et le National Institute on Drug Abuse (DA042852). Khanna et plusieurs co-auteurs sont co-fondateurs des sociétés de biotechnologie Regulonix LLC et ElutheriaTx Inc. pour développer des médicaments non opioïdes pour la douleur chronique et détiennent des brevets sur la technologie décrite dans l’étude.