Une nouvelle stratégie de traitement offre l’espoir d’arrêter la progression de la SLA

2024-01-31 21:03:41

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Jeffrey Agar, professeur agrégé de chimie et de biologie chimique, travaille dans son laboratoire au 140 The Fenway, sur le campus de Northeastern à Boston. Photo de Matthew Modoono/Université Northeastern

Une avancée majeure dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique, connue sous le nom de SLA, pourrait potentiellement contribuer à stopper la maladie dans près de la moitié des cas aux États-Unis, selon un scientifique de la Northeastern University.

Jeffrey Agarprofesseur agrégé de chimie et de sciences pharmaceutiques à Northeastern, a passé les 12 dernières années à étudier le mécanisme de la SLA et à rechercher des moyens de prévenir sa progression.

« On pourrait considérer cela comme l’œuvre de ma vie », dit-il. « J’ai parié 12 ans de ma propre vie et un nombre incalculable d’années de la vie des autres pour quelque chose qui était si risqué que tout le monde disait que cela ne fonctionnerait jamais.

“Je suis soulagé que tout se soit bien passé.”

La SLA est une maladie évolutive rare qui entraîne une détérioration des cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Le trouble affecte les motoneurones, qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires, la parole, la marche, la mastication et la respiration. L’apparition de la SLA est largement sporadique : seuls 10 à 20 % des cas aux États-Unis sont héréditaires, explique Agar, et sont donc appelés SLA familiale (fALS). La SLA peut être causée par des dizaines de mutations génétiques différentes qui conduisent à une mutation des protéines dans une cellule.

Jeffrey Agar, professeur agrégé de chimie et de sciences pharmaceutiques à Northeastern, a passé les 12 dernières années à étudier le mécanisme de la SLA et à rechercher des moyens de prévenir sa progression. Photo de Matthew Modoono/Université Northeastern

Dans ses recherches, Agar s’est concentré sur la mutation d’une protéine appelée cuivre-zinc superoxyde dismutase 1 (SOD1), un antioxydant majeur. Selon lui, une mutation de la protéine SOD1 appelée A4V est l’une des causes les plus courantes de SLA familiale, qui entraîne souvent la mort d’un patient en moins d’un an.

La protéine mutée se divise en deux morceaux toxiques appelés monomères, explique Agar, qui peuvent adhérer à des millions d’autres monomères. Ces monomères forment des amas toxiques dans la cellule qui se développent avec la progression de la maladie, endommageant la cellule et provoquant sa mort.

Le nouvelle stratégie de traitement développé par le laboratoire d’Agar utilise une petite molécule de liaison, S-XL6, pour empêcher la séparation de la SOD1, arrêtant ainsi le mécanisme qui détruit les cellules.

“Contrairement à l’approche de Biogen, qui diminue la fonction de la SOD1, notre méthode aide en réalité la protéine à retrouver sa fonction normale”, explique Agar.

Ses expériences ont confirmé que cette méthode de traitement fonctionne chez la souris pour une mutation spécifique de la protéine SOD1 associée à la SLA familiale. Dans environ 50 % de tous les cas de SLA, il n’y a pas de mutation dans SOD1, mais la protéine est toujours endommagée en essayant de protéger la cellule des radicaux libres, explique Agar, ce qui signifie que dans le meilleur des cas, la thérapie peut potentiellement aider à stopper la progression. des maladies et améliorer la survie de la moitié des cas de SLA aux États-Unis

“Nous fabriquons de nouvelles molécules avec tle groupe de recherche Roman Manetschun laboratoire de chimie médicinale de Northeastern, dans l’espoir de l’améliorer encore davantage », dit-il.

Les tests sur les souris, les rats et les chiens sont prometteurs, et le laboratoire avance avec les tests finaux d’efficacité et de sécurité nécessaires aux essais cliniques. Le traitement engage et stabilise 90 % de la protéine SOD1 dans les cellules sanguines, explique Agar, et 60 à 70 % dans les cellules cérébrales à une dose sûre.

“Nous avons veillé à ne jamais rien publier tant que nous n’avions pas réellement une idée de la sécurité”, explique Agar.

Les efforts antérieurs visant à développer un composé capable de stabiliser la protéine SOD1 n’ont pas encore abouti à un traitement. Le traitement d’Agar ne réparera pas les dommages déjà causés aux neurones et aux muscles, dit-il, car il est difficile de rétablir les connexions neuronales disparues.

Cette recherche a été financée par l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, qui fait partie des National Institutes of Health ; l’Association SLA ; Entreprises éducatives Johnston ; et la Fondation nationale de la science.

Agar attribue également le succès de ses recherches à la collaboration de longue date avec Romain Manetschprofesseur de chimie et de biologie chimique à Northeastern, et tous les doctorants qui ont travaillé dans leurs laboratoires au fil des années.

«Ce qui a rendu tout cela possible, c’est notre doctorat en industrie en pleine croissance. programme », dit-il.

En vertu d’un accord avec Northeastern, des employés de grandes sociétés pharmaceutiques comme Novartis, Biogen ou GSK viennent à l’université pour obtenir un doctorat. Ils apportent une variété de compétences et de connaissances sur le développement de médicaments, dit Agar, pour lesquelles les universitaires ne sont pas formés.

En échange, dit-il, les scientifiques de niveau maîtrise de l’industrie sont formés aux techniques de chimie analytique – un besoin urgent pour les sociétés pharmaceutiques.

Le laboratoire d’Agar développe actuellement un médicament potentiel contre la SLA basé sur cette avancée.

« Nous voulons procéder aux essais cliniques le plus rapidement possible, avec seulement 4 millions de dollars à dépenser ! » il dit.

Grâce à ce médicament et à d’autres traitements actuellement disponibles, tels que le Tofersen de Biogen, qui réduit le niveau de protéine SOD1 dans les cellules du liquide céphalo-rachidien, dit Agar, les patients SLA pourront potentiellement vivre longtemps.

“Si vous êtes diagnostiqué tôt, les gens pourront peut-être encore marcher, parler et vivre leur vie”, explique Agar.

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