Yersinia les bactéries causent une variété de maladies humaines et animales, la plus notoire étant la peste, causée par Yersinia pestis. Un parent, Yersinia pseudotuberculoseprovoque des maladies gastro-intestinales et est moins mortelle mais infecte naturellement les souris et les humains, ce qui en fait un modèle utile pour étudier ses interactions avec le système immunitaire.
Ces deux agents pathogènes, ainsi qu’un troisième cousin proche, Y. enterocoliticaqui affecte les porcs et peut provoquer des maladies d’origine alimentaire si les gens consomment de la viande infectée, ont de nombreux traits en commun, en particulier leur capacité à interférer avec la capacité du système immunitaire à répondre à l’infection.
L’agent pathogène de la peste est transmissible par le sang et transmis par des puces infectées. L’infection par les deux autres dépend de l’ingestion. Pourtant, une grande partie du travail sur le terrain avait porté sur les interactions des Yersinia avec des tissus lymphoïdes, plutôt que l’intestin. Une nouvelle étude de Y. pseudotuberculose dirigée par une équipe de la Penn’s School of Veterinary Medicine et publiée dans Microbiologie naturelle démontre qu’en réponse à l’infection, le système immunitaire de l’hôte forme de petites lésions murées dans les intestins appelées granulomes. C’est la première fois que ces collections organisées de cellules immunitaires ont été trouvées dans les intestins en réponse à Yersinia infections.
L’équipe a ensuite montré que les monocytes, un type de cellule immunitaire, entretiennent ces granulomes. Sans eux, les granulomes se sont détériorés, permettant aux souris d’être dépassées par Yersinia.
“Nos données révèlent un site auparavant méconnu où Yersinia peut coloniser et le système immunitaire est engagé », explique Igor Brodsky, auteur principal des travaux et professeur et titulaire de la chaire de pathobiologie à Penn Vet. « Ces granulomes se forment afin de contrôler l’infection bactérienne dans les intestins. Et nous montrons que si elles ne se forment pas ou ne se maintiennent pas, les bactéries sont capables de surmonter le contrôle du système immunitaire et de provoquer une infection systémique plus importante. »
Les résultats ont des implications pour le développement de nouvelles thérapies qui tirent parti du système immunitaire de l’hôte, dit Brodsky. Un médicament qui exploite le pouvoir des cellules immunitaires non seulement pour garder Yersinia en échec, mais surmonter ses défenses, disent-ils, pourrait potentiellement éliminer complètement l’agent pathogène.
Un nouveau champ de bataille
Y. pestis, Y. pseudotuberculoseet Y. enterocolitica partagent une capacité aiguë à échapper à la détection immunitaire.
« Dans les trois Yersinia infections, une caractéristique est qu’elles colonisent les tissus lymphoïdes et sont capables d’échapper au contrôle immunitaire et de se répliquer, de provoquer des maladies et de se propager », explique Brodsky.
Des études antérieures avaient montré que Yersinia a provoqué la formation de granulomes dans les ganglions lymphatiques et la rate mais ne les avait jamais observés dans les intestins jusqu’à ce que Daniel Sorobetea, chercheur dans le groupe de Brodsky, examine de plus près les intestins de souris infectées par Y. pseudotuberculose.
“Parce qu’il s’agit d’un agent pathogène acquis par voie orale, nous nous sommes intéressés au comportement de la bactérie dans les intestins”, explique Brodsky. “Daniel a fait cette première observation que, suite à Yersinia pseudotuberculosis infection, il y avait des lésions macroscopiquement visibles sur toute la longueur de l’intestin qui n’avaient jamais été décrites auparavant.”
L’équipe de recherche, comprenant Sorobetea et plus tard Rina Matsuda, doctorante au laboratoire, a constaté que ces mêmes lésions étaient présentes lorsque des souris étaient infectées par Y. enterocoliticase formant dans les cinq jours suivant une infection.
Une biopsie des tissus intestinaux a confirmé que les lésions étaient un type de granulome, connu sous le nom de pyogranulome, composé d’une variété de cellules immunitaires, y compris des monocytes et des neutrophiles, un autre type de globule blanc qui fait partie de la ligne de front de l’organisme dans la lutte contre bactéries et virus.
Les granulomes se forment dans d’autres maladies qui impliquent une infection chronique, y compris la tuberculose, pour laquelle Y. pseudotuberculose est appelé. Un peu paradoxalement, ces granulomes – bien qu’essentiels dans le contrôle de l’infection en bloquant l’agent infectieux – maintiennent également une population de l’agent pathogène à l’intérieur de ces murs.
L’équipe a voulu comprendre comment ces granulomes se formaient et se maintenaient à la fois, en travaillant avec des souris dépourvues de monocytes ainsi qu’avec des animaux traités avec un anticorps qui épuise les monocytes. Chez les animaux dépourvus de monocytes “ces granulomes, avec leur architecture distincte, ne se formeraient pas”, explique Brodsky.
Au lieu de cela, un abcès plus désorganisé et nécrotique s’est développé, les neutrophiles n’ont pas été activés et les souris étaient moins capables de contrôler les bactéries envahissantes. Ces animaux ont connu des niveaux plus élevés de bactéries dans leurs intestins et ont succombé à leurs infections.
Les bases de l’avenir
Les chercheurs pensent que les monocytes sont responsables du recrutement des neutrophiles sur le site de l’infection et lancent ainsi la formation du granulome, aidant à contrôler la bactérie. Ce rôle de premier plan pour les monocytes pourrait exister au-delà des intestins, pensent les chercheurs.
“Nous émettons l’hypothèse qu’il s’agit également d’un rôle général pour les monocytes dans d’autres tissus”, déclare Brodsky.
Mais les découvertes indiquent également que les intestins sont un site clé d’engagement entre le système immunitaire et Yersinia.
“Avant cette étude, nous savions que les plaques de Peyer étaient le site principal où le corps interagit avec l’environnement extérieur à travers le tissu muqueux des intestins”, explique Brodsky. Les plaques de Peyer sont de petites zones de tissu lymphoïde présentes dans les intestins qui servent à réguler le microbiome et à repousser les infections.
Dans les travaux futurs, Brodsky et ses collègues espèrent continuer à reconstituer le mécanisme par lequel les monocytes et les neutrophiles contiennent les bactéries, un effort qu’ils poursuivent en collaboration avec le laboratoire de Sunny Shin du département de microbiologie de la Perelman School of Medicine.
Une meilleure compréhension des voies moléculaires qui régulent cette réponse immunitaire pourrait un jour offrir des percées dans les thérapies immunitaires dirigées sur l’hôte, par lesquelles un médicament pourrait faire pencher la balance en faveur du système immunitaire de l’hôte, libérant sa puissance pour éradiquer complètement la bactérie plutôt que les regroupant simplement dans des granulomes.
“Ces thérapies ont provoqué une explosion d’excitation dans le domaine du cancer”, dit Brodsky, “l’idée de revigorer le système immunitaire. Conceptuellement, nous pouvons également réfléchir à la façon d’amadouer le système immunitaire pour qu’il soit revigoré pour attaquer les agents pathogènes dans ces contextes de maladie chronique. infection aussi.”
Igor E. Brodsky est professeur Robert R. Marshak et directeur du département de pathobiologie de l’école de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.
Rina Matsuda est doctorante au laboratoire Brodsky de la Penn’s School of Veterinary Medicine.
Daniel Sorobetea est chercheur au laboratoire Brodsky de la Penn’s School of Veterinary Medicine.
Brodsky, Matsuda et Sorobetea ont co-écrit l’étude avec Stefan T. Peterson de Penn Vet, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Daniel P. Beiting et Enrico Radaelli et Matthias Mack de l’hôpital universitaire de Ratisbonne . Brodsky est l’auteur principal, et Matsuda et Sorobetea étaient les co-premiers auteurs.
L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions AI128530, AI1139102A1, DK123528, AI160741-01, AI141393-2 et AI164655), Burroughs Wellcome Fund, Foundation Blanceflor Postdoctoral Scholarship, Swedish Society for Medical Research, Sweden-America Foundation J Prix Sigfrid Edström, Mark Foundation et Prix GRFP de la National Science Foundation.
