Des chercheurs sud-coréens ont découvert que les astrocytes réactifs, plutôt que les plaques bêta-amyloïdes, pourraient être la principale cause de la maladie d’Alzheimer. L’équipe a développé une nouvelle technique d’imagerie utilisant des TEP avec des sondes radioactives d’acétate et de glucose pour visualiser l’interaction entre les astrocytes et les neurones chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont découvert que l’acétate, auparavant considéré comme une source d’énergie pour les astrocytes, peut favoriser l’astrogliose réactive et supprimer le métabolisme neuronal. Cette percée pourrait conduire à une nouvelle méthode de diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer et identifier MCT1, un transporteur d’acétate spécifique aux astrocytes, comme cible thérapeutique potentielle.
L’imagerie TEP de l’interaction réactive astrocyte-neurone révèle de nouvelles perspectives sur
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Récemment, une équipe de scientifiques sud-coréens dirigée par le directeur C. Justin LEE du Center for Cognition and Sociality de l’Institute for Basic Science a fait une nouvelle découverte qui peut révolutionner à la fois le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer. Le groupe a démontré un mécanisme par lequel les astrocytes du cerveau absorbent des niveaux élevés d’acétates, ce qui les transforme en astrocytes réactifs dangereux. Ils ont ensuite développé une nouvelle technique d’imagerie qui tire parti de ce mécanisme pour observer directement les interactions astrocytes-neurones.
La maladie d’Alzheimer (MA), l’une des principales causes de démence, est connue pour être associée à une neuroinflammation dans le cerveau. Alors que les neurosciences traditionnelles ont longtemps cru que les plaques bêta-amyloïdes en étaient la cause, les traitements qui ciblent ces plaques ont eu peu de succès dans le traitement ou le ralentissement de la progression de la maladie d’Alzheimer.
Figure 1. L’augmentation de l’absorption d’acétate, médiée par MCT1, facilite la libération de GABA induite par Aβ dans les astrocytes réactifs. A. Effet de blocage de l’inhibiteur de MCT1 sur l’absorption d’acétate de 14C dans les astrocytes en culture primaire. B. Effet de blocage du silence du gène Mct1 sur l’absorption d’acétate de 14C dans les astrocytes cultivés primaires. C. Images représentatives affichant les expressions GFAP et MCT1 dans les astrocytes cultivés primaires 48 heures après le traitement à l’adénovirus. D. L’effet de l’adénovirus sur l’absorption d’acétate de 14C. E. Schéma de principe de l’imagerie micro-PET in vivo du modèle d’adénovirus. F. Images représentatives affichant les expressions GFAP et MCT1 dans le modèle d’adénovirus. G. Schéma de principe du patch renifleur pour enregistrer le courant GABA. H. Traces représentatives du signal Ca2+ (en haut) et du courant GABA (en bas). Crédit : Institut des sciences fondamentales
D’autre part, le directeur C. Justin LEE a été un partisan d’une nouvelle théorie selon laquelle les astrocytes réactifs sont le véritable coupable de la maladie d’Alzheimer. L’astrogliose réactive, caractéristique de la neuroinflammation dans la MA, précède souvent la dégénérescence neuronale ou la mort.
L’équipe de recherche de Lee a précédemment rapporté que les astrocytes réactifs et l’enzyme monoamine oxydase B (MAO-B) dans ces cellules peuvent être utilisés comme cibles thérapeutiques pour la MA. Récemment, ils ont également confirmé l’existence d’un cycle de l’urée dans les astrocytes et démontré que le cycle de l’urée activé favorise la démence. Cependant, malgré l’importance clinique des astrocytes réactifs, les sondes de neuroimagerie cérébrale capables d’observer et de diagnostiquer ces cellules au niveau clinique n’ont pas encore été développées.
Dans cette dernière recherche, l’équipe de Lee a utilisé l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) avec des sondes radioactives d’acétate et de glucose (11C-acétate et 18F-FDG) pour visualiser les changements dans le métabolisme neuronal chez les patients atteints de MA.
Le Dr NAM Min-Ho, l’un des premiers auteurs de cet article, a déclaré : “Cette étude démontre une valeur académique et clinique significative en visualisant directement les astrocytes réactifs, qui ont récemment été mis en évidence comme une cause principale de la MA.”
Figure 2. Imagerie micro-PET in vivo au 11C-acétate et au 18F-FDG dans un modèle d’adénovirus (modèle d’astrogliose réactive). A. À gauche, images paramétriques d’une comparaison basée sur les voxels de l’imagerie TEP au 11C-acétate et au 18F-FDG dans un modèle d’adénovirus avec ou sans traitement KDS2010. À droite, images paramétriques d’une comparaison basée sur les voxels de l’imagerie TEP au 11C-acétate et au 18F-FDG dans un modèle d’adénovirus avec shRNA brouillé ou MCT1-shRNA. Crédit : Institut des sciences fondamentales
De plus, ils ont démontré que l’acétate, composant principal du vinaigre, est responsable de la promotion de l’astrogliose réactive, qui induit la production de putrescine et de GABA et conduit à la démence. Tout d’abord, les chercheurs ont démontré que les astrocytes réactifs captent excessivement l’acétate par le biais du transporteur de monocarboxylate élevé-1 (MCT1) dans des modèles de rongeurs d’astrogliose réactive et de MA (Figure 1A à 1F). Il a été découvert que l’absorption élevée d’acétate est associée à l’astrogliose réactive et stimule la synthèse aberrante de GABA astrocytaire lorsque l’amyloïde-bêta, une protéine toxine bien connue dans la MA, est présente (Figure 1G & 1H).
Les chercheurs ont montré que l’imagerie TEP avec 11C-acétate et 18F-FDG peut être utilisée pour visualiser l’hypermétabolisme de l’acétate induit par les astrocytes réactifs et l’hypométabolisme du glucose neuronal associé dans le cerveau avec la neuroinflammation et la MA (Figure 2A). De plus, lorsque les chercheurs ont inhibé l’astrogliose réactive et l’expression astrocytaire de MCT1 dans le modèle de souris AD, ils ont pu inverser ces altérations métaboliques.
Figure 3. Imagerie 11C-acétate et 18F-FDG pour visualiser l’astrogliose réactive et l’hypométabolisme neuronal du glucose associé dans le cerveau des patients atteints de MA. A. Images TEP représentatives du 11C-acétate et du 18F-FDG chez les patients témoins et AD. B. Corrélations multiples entre SUVR 11C-acétate, SUVR 18F-FDG dans le cortex entorhinal et l’hippocampe, et les scores MMSE. Crédit : Institut des sciences fondamentales
Le Dr YUN Mijin a commenté : « Les astrocytes réactifs ont montré des anomalies métaboliques qui absorbent excessivement l’acétate par rapport à l’état normal. Nous avons constaté que l’acétate joue un rôle important dans la promotion des réponses inflammatoires astrocytaires.
En utilisant cette nouvelle stratégie d’imagerie, le groupe a découvert que des altérations du métabolisme de l’acétate et du glucose étaient systématiquement observées dans le modèle de souris AD et les patients AD humains (figure 3A). Ils ont pu confirmer qu’il existe une forte corrélation entre la fonction cognitive du patient et les signaux TEP du 11C-acétate et du 18F-FDG (Figure 3B). Ces résultats suggèrent que l’acétate, auparavant considéré comme une source d’énergie spécifique aux astrocytes, peut faciliter l’astrogliose réactive et contribuer à la suppression du métabolisme neuronal.
Le Dr RYU Hoon a fait remarquer: “En démontrant que l’acétate agit non seulement comme une source d’énergie pour les astrocytes mais facilite également l’astrogliose réactive, nous avons suggéré un nouveau mécanisme qui induit l’astrogliose réactive dans les maladies du cerveau.”
Jusqu’à présent, la bêta-amyloïde (Aβ) a été soupçonnée d’être la principale cause de la maladie d’Alzheimer et a donc été au centre de la plupart des recherches sur la démence. Malheureusement, l’imagerie TEP ciblant Aβ a eu des limites dans le diagnostic des patients, et les médicaments visant à l’éliminer en tant que cible pour le traitement de la MA ont tous échoué jusqu’à présent. Cependant, cette étude nous offre une nouvelle possibilité d’utiliser l’imagerie TEP au 11C-acétate et au 18F-FDG pour le diagnostic précoce de la MA. De plus, le mécanisme récemment découvert de l’astrogliose réactive par l’intermédiaire de l’acétate et du transporteur MCT1 suggère une nouvelle cible pour le traitement de la MA.
Le Dr C. Justin LEE a déclaré : « Nous avons confirmé une récupération significative lors de l’inhibition de MCT1, le transport de l’acétate spécifique aux astrocytes, dans un modèle animal AD », et a ajouté : « Nous pensons que MCT1 peut être une nouvelle cible thérapeutique pour AD.
Référence : “Visualiser l’interaction réactive astrocyte-neurone dans la maladie d’Alzheimer à l’aide de 11C-acétate et 18Min-Ho Nam, Hae Young Ko, Dongwoo Kim, Sangwon Lee, Yongmin Mason Park, Seung Jae Hyeon, Woojin Won, Jee-In Chung, Seon Yoo Kim, Han Hee Jo, Kyeong Taek Oh, Young- Eun Han, Gwan- Ho Lee, Yeon Ha Ju, Hyowon Lee, Hyunjin Kim, Jaejun Heo, Mridula Bhalla, Ki Jung Kim, Jea Kwon, Thor D. Stein, Mingyu Kong, Hyunbeom Lee, Seung Eun Lee, Soo-Jin Oh, Joong-Hyun Chun , Parc Mi-Ae, Parc Ki Duk, Hoon Ryu, Mijin Yun, C. Justin Lee., 16 avril 2023, Cerveau.
DOI : 10.1093/cerveau/awad037
