Le syndrome d’Alagille, une maladie génétique dont on estime qu’elle touche 1 personne sur 30 000, est causé par des mutations du gène ME1 dans la plupart des cas. Les mutations affectent plusieurs organes, y compris le foie, où elles entraînent souvent une cholestase, une condition dans laquelle le flux de bile du foie s’arrête ou ralentit, entraînant une accumulation de bile qui, avec le temps, endommage le foie. Les traitements actuels visent à retarder la progression de la maladie ; le seul remède contre la maladie du foie dans le syndrome d’Alagille est la transplantation hépatique.
Des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont découvert une stratégie qui prévient les dommages au foie dans des modèles animaux du syndrome d’Alagille. Publié dans la revue Hépatologiel’approche ouvre la possibilité d’une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie hépatique du syndrome d’Alagille et potentiellement d’autres conditions associées à l’accumulation de bile.
“L’une des principales fonctions du foie est de drainer la bile, qui s’écoule dans l’intestin pour aider à absorber les graisses et à éliminer les toxines”, a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Hamed Jafar-Nejad, professeur de génétique moléculaire et humaine à Baylor.
Un foie sain draine la bile à travers un réseau de conduits appelé arbre biliaire, mais certaines conditions telles que le syndrome d’Alagille, les infections, les toxines ou les blessures peuvent réduire le nombre de conduits dans l’arbre biliaire, parfois à moins de la moitié de ce qui est généralement présent dans un foie sain. Moins de canaux, cliniquement connu sous le nom de rareté des voies biliaires, signifie moins de bile s’écoule du foie, ce qui entraîne une cholestase qui conduit à une maladie du foie.
Les traitements actuels se concentrent sur la correction des carences nutritionnelles, la réduction de l’accumulation de bile et le soulagement des démangeaisons sévères causées par la cholestase pour améliorer la qualité de vie et retarder la progression de la maladie.
Afin d’établir une nouvelle approche pour améliorer la cholestase dans le syndrome d’Alagille, l’équipe a travaillé avec trois modèles animaux de la condition qu’ils avaient précédemment signalée. Le premier modèle a été génétiquement modifié pour qu’il manque l’une des deux copies normales du Moi1 gène (similaire aux patients atteints du syndrome d’Alagille) et avait un défaut modéré dans le développement des arbres biliaires. Les autres modèles ont été développés en manipulant un second gène dans les foies du premier modèle, ce qui a entraîné des défauts sévères à très sévères dans le développement de l’arbre biliaire.
Fait intéressant, le groupe Jafar-Nejad avait précédemment montré que la suppression génétique d’une copie d’un autre gène appelé Avalé 1 dans leur premier modèle murin de syndrome d’Alagille, la rareté des voies biliaires a été considérablement améliorée. Cependant, on ne savait pas si la réduction Avalé 1 l’activité des gènes après que des défauts biliaires se soient déjà produits serait toujours bénéfique dans ces modèles. Dans cette étude, les chercheurs ont cherché à savoir si la réduction du niveau de protéine POGLUT1 après la naissance en utilisant une approche différente améliorerait également le développement de l’arbre biliaire.
L’équipe a travaillé avec Ionis Pharmaceuticals, une société pionnière dans l’utilisation de l’oligonucléotide antisens (ASO) pour traiter les maladies humaines. L’équipe Ionis a conçu et généré un ASO spécifique pour la souris Avalé 1. Les ASO sont de petites étendues d’ADN modifié – contenant parfois des segments de type ARN – qui sont couramment utilisées pour réduire la quantité d’une protéine spécifique dans le corps (dans ce cas, POGLUT1) en interférant avec le processus qui produit la protéine. Les ASO sont déjà utilisés en clinique pour traiter certaines maladies mais, à la connaissance des chercheurs, aucun ASO n’a été approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter une maladie biliaire.
“Nos modèles de souris présentant des anomalies biliaires modérées à profondes ont reçu deux injections postnatales de l’ASO, qui à leur tour ont réduit l’activité du gène Avalé 1 qui produit la protéine dans le foie », a déclaré Jafar-Nejad. “Il est important de noter que le traitement a considérablement amélioré le développement des voies biliaires et la formation de l’arbre biliaire et a empêché la fibrose et la mort cellulaire dans le foie sans effets indésirables.”
Les tests de signalisation cellulaire ont indiqué que la réduction du niveau de protéine POGLUT1 favorisait une augmentation de la quantité de protéine JAG1 et de signalisation médiée par JAG1, ce qui est probablement le mécanisme par lequel l’ASO a amélioré l’arbre biliaire peu développé dans les trois modèles animaux.
“Nous sommes enthousiasmés par ces découvertes, car elles montrent qu’il est possible de favoriser la formation d’un arbre biliaire presque normal chez les animaux qui souffrent déjà d’une pénurie importante des voies biliaires”, a déclaré Jafar-Nejad.
« Le syndrome d’Alagille est l’une des causes génétiques les plus fréquentes de cholestase chez les enfants. Bien que beaucoup plus de travail reste à faire pour démontrer l’efficacité de cette approche pour traiter la condition humaine, notre étude offre pour la première fois une option thérapeutique potentielle pour ces patients qui contourne la nécessité d’une greffe de foie. L’idée que les enfants souffrant de cette maladie puissent trouver un soulagement sans greffe nous motive à travailler sur le projet », a déclaré le deuxième auteur Duncan Fox, étudiant diplômé du laboratoire Jafar-Nejad.
“Notre étude peut non seulement être utile pour le traitement du syndrome d’Alagille, mais elle peut également bénéficier aux patients souffrant d’autres conditions impliquant une accumulation de bile”, a déclaré le premier auteur, le Dr Nima Niknejad, associé postdoctoral au laboratoire Jafar-Nejad alors qu’il travaillait sur ce projet et actuellement scientifique senior chez Nitto BioPharma.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Jennifer L. Burwinke, Neda Zarrin-Khameh, Soomin Cho, Armand Soriano, Ashley E. Cast, Mario F. Lopez, Kari A. Huppert, Frank Rigo, Stacey S. Huppert et Paymaan Jafar-Nejad. Les auteurs sont affiliés à l’une des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center ou Ionis Pharmaceuticals.
Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R01 DK109982, R35 GM130317, R01 AR076770, R01 DK120765, R01 DK107553, R01DK132751, P30 DK56338), un Pilot/Feasibility Award du Texas Medical Center Digestive Disease Center et deux Alagille Syndrome Accelerator Awards de la Medical Foundation créé grâce au généreux financement d’un donateur privé anonyme. Un soutien supplémentaire a été fourni par le Département de génétique moléculaire et humaine du Baylor College of Medicine, une bourse de formation T32 GM08307 et Ionis Pharmaceuticals.
