Le glioblastome est le cancer du cerveau le plus fréquent chez l’adulte (incidence de 3 cas pour 100 000 habitants), et aussi le plus agressif, avec pronostic très défavorable (survie nette à 5 ans de 7 %, selon Santé publique France). Les traitements actuels reposent sur exérèse chirurgicale suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie concomitante puis adjuvante – un traitement très lourd, associé à une récidive quasi-systématique dans l’année suivant la résectionen raison de la nature diffuse du cancer.
Des options thérapeutiques sont en cours de recherche afin d’améliorer ce sombre pronostic : l’année dernière, une étude sur un nanogel injecté après la résection de la tumeur pour prévenir les récidives a eu des résultats encourageants.
Plus récemment, une autre approche novatrice a vu le jour, cette fois-ci avec l’injection d’un virus combinée à l’immunothérapie. En effet, si les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont aujourd’hui utilisés dans la prise en charge de certains cancers métastatiques, en particulier du mélanome – signant une véritable révolution thérapeutique –, ils ont montré pour l’instant une efficacité limitée en monothérapie dans le glioblastome récidivant, car le microenvironnement de ces tumeurs est naturellement immunosuppresseur (immunologiquement « froid »). Or les virus oncolytiques – c’est-à-dire capables de tuer préférentiellement des cellules cancéreuses – sont capables de reconfigurer ce microenvironnement en phénotype « chaud ». La combinaison de ces deux approches, qui a déjà montré des résultats dans d’autres cancers, a donc été testée par une équipe internationale de chercheurs : « L’idée est que le virus tue certaines des cellules tumorales et que les cellules tumorales mourantes contribuent à activer le système immunitaire du patient. Nous administrons ensuite au patient un inhibiteur de point de contrôle, qui active davantage la réponse du système immunitaire contre la tumeur », explique le Dr Howard Colman, co-auteur de ces travaux, qui sont les premiers à évaluer ce traitement pour le glioblastome en phase clinique, et dont les résultats sont parus dans Médecine Naturelle.
Cette étude de phase II/III a donc évalué la sécurité et l’efficacité de l’administration d’une injection intratumorale d’un adénovirus oncolytique (DNX-2401) suivie d’injections intraveineuses de pembrolizumab (un inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD-1) pour traiter les récidives du glioblastome. Elle a été conduite dans plusieurs centres en Amérique du Nord, sur un total de 49 patients enrôlés entre septembre 2016 et janvier 2019 (âge médian : 53 ans ; 41 % de femmes). La majorité d’entre eux (80 %) ont été inclus après une première récidive de la tumeur.
Les patients ont reçu une dose de DNX-2401 suivie, dès 7 jours après, par du pembrolizumab. La durée médiane d’exposition au traitement a été de 153 jours (allant de 21 à 753 jours), trois patients (6 %) ayant complété les deux années d’immunothérapie. Les principaux critères d’évaluation étaient la sécurité globale du traitement et le taux de réponse objective à celui-ci.
Résultats : le traitement a été généralement bien toléré avec des effets indésirables attendus pour des patients ayant un glioblastome, principalement de grade 1 et 2 ; les plus fréquents étaient l’œdème cérébral (37 %), les céphalées (31 %) et la fatigue (29 %), aucun effet indésirable en lien avec une infection par l’adénovirus n’a été rapporté, ni aucun décès des suites d’effets indésirables liés au traitement. Le critère d’évaluation secondaire de survie globale à 12 mois était de 52,7 % (IC95 % : 40,1-69,2), et la survie globale médiane était de 12,5 mois (10,7-13,5 mois). Au total, la moitié des patients ont bénéficié d’un avantage clinique, défini comme une maladie stable ou une amélioration. Les trois patients qui ont terminé le traitement avec des réponses durables étaient vivants à la date de publication de l’étude (donc à 45, 48 et 60 mois).
Les auteurs en concluent que, globalement, l’association d’une injection intratumorale de DNX-2401 et de l’administration IV de pembrolizumab est sûre, et peut avoir un bénéfice notable en termes de survie chez certains patients. Ils soulignent la nécessité de mener d’autres recherches, notamment avec un groupe contrôle et en comparant cette thérapie combinée à une monothérapie, avec des doses différentes de traitement.
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