Une étude suggère que l’accumulation de fer joue un rôle central dans la sénescence et la fibrose

Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturelles chercheurs ont étudié l’association entre les dommages cellulaires, l’accumulation de fer, la sénescence et la fibrose.

Arrière-plan

La fibrogenèse est une réaction défensive aux lésions tissulaires qui entraînent des troubles potentiellement mortels. Les cellules sénescentes, également connues sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), sont la principale cause de fibrose. La fibrose provoque des lésions organiques et le développement de troubles cardiovasculaires, pulmonaires interstitiels et rénaux en remplaçant les tissus sains par du tissu cicatriciel riche en collagène. Des facteurs profibrogènes tels que le facteur de croissance tumorale bêta (TGF-β) et l’interleukine-11 (IL-11) peuvent rendre les cellules sénescentes fibrogènes.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié l’accumulation de fer comme une cause thérapeutiquement exploitable de sénescence pathologique et de fibrose.

L’étude a étudié la fonction de l’accumulation de fer dans les tissus fibreux, en particulier chez les souris atteintes de fibrose pulmonaire et les personnes atteintes de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La coloration au bleu de Prusse de Perl a été utilisée pour examiner des reins de souris et des échantillons de reins provenant de patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale. Ils ont également étudié les signatures génétiques des gènes de transport et de stockage du fer dans les transcriptomes pulmonaires d’individus en bonne santé et de patients atteints de FPI. L’équipe a examiné la cinétique du fer au cours de la fibrogenèse dans les tissus obtenus auprès de patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Les souris ont reçu de la bléomycine intratrachéale ou de l’acide folique (AF) intrapéritonéal (ip) pour évaluer l’impact de l’accumulation de fer dans les tissus blessés. Ils ont également étudié si l’accumulation de fer était un effet de proximité ou un facteur causal de la fibrogenèse.

Les chercheurs ont également examiné si le fer intratrachéal pouvait provoquer une sénescence, car des lésions vasculaires ou hémolytiques peuvent libérer du fer provenant des globules rouges endommagés, contribuant ainsi à l’inflammation, à la sénescence et à la fibrose. Ils ont développé un modèle murin (Tie2-Cre-ERT2; Rosa26-iDTR) dans lequel des injections de tamoxifène et de toxine diphtérique peuvent éliminer un pourcentage de cellules endothéliales, entraînant des microhémorragies, principalement dans les poumons, permettant la survie des animaux.

Pour étudier la fonction du fer dans la fibrose rénale induite par l’AF, les chercheurs ont administré de l’AF à des souris en présence ou en l’absence de défériprone (DP), un chélateur du fer. Ils ont étudié les effets du fer sur in vitro-des cellules cultivées pour améliorer la compréhension mécaniste de la relation entre le fer et le vieillissement. De plus, les chercheurs ont évalué la libération et l’accumulation de fer stimulées par les blessures. in vitro.

L’équipe a utilisé le séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) des poumons murins deux et six jours après l’exposition au fer pour améliorer la compréhension des types cellulaires qui sous-tendent ces deux étapes de la réponse au fer. Ils ont également examiné une méta-analyse scRNA-seq de patients atteints de FPI pour l’enrichissement de la fibrose interstitielle et de l’atrophie tubulaire (score IFTA) et une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) de 13 receveurs d’allogreffe rénale pour le signal R2* dans le cortex rénal. et le niveau de fibrose évalué sur les biopsies.

Résultats

L’accumulation de fer était associée à la sénescence cellulaire et à différents troubles fibrotiques chez les animaux murins et chez les humains. Les lésions hémolytiques et vasculaires peuvent provoquer des dépôts de fer, induisant la sénescence et favorisant la fibrose. Même après la fin de la recrudescence du fer extracellulaire, les cellules sénescentes ont continué à collecter du fer.

Les cellules soumises à diverses agressions provoquant la sénescence ont accumulé des formes excessives de fer liées à la ferritine, principalement à l’intérieur des lysosomes contenant du fer labile en grandes quantités, qui ont alimenté la formation de SASP et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). La détection du fer par IRM pourrait permettre une évaluation non invasive de la charge fibrotique dans les tissus rénaux des humains et des souris atteintes de fibrose.

Les résultats de l’analyse du séquençage des snRNA ont révélé que le fer stimulait le recrutement transitoire des neutrophiles, la croissance persistante des monocytes, des macrophages et des cellules dendritiques, ainsi que la suppression progressive des cellules artérielles bronchiques relativement abondantes. L’injection intratrachéale de fer était suffisante pour induire les caractéristiques de la fibrogenèse, notamment le dépôt de collagène, la sénescence, la raréfaction vasculaire, l’inflammation et l’infiltration immunitaire innée.

L’équipe a noté une accumulation de fer dans les tissus cardiaques fibrotiques murins avec une surexpression du récepteur adrénergique transgénique bêta 1 (Adrb1) ou une maladie cardiaque ischémique résultant d’une ligature artérielle coronaire. Des résultats similaires ont été obtenus dans la fibrose rénale murine provoquée par une injection ip de FA ou un blocage urétéral d’un côté. Les patients atteints de FPI ont révélé une amélioration significative de la signature de transport du fer dans les deux ensembles de données, démontrant que l’expression modifiée des gènes d’absorption et de stockage du fer est une marque distinctive de la FPI.

Les chercheurs ont constaté une augmentation transitoire du nombre de fibroblastes et de cellules caliciformes dans le compartiment non immunitaire, les altérations les plus notables étant la stimulation des molécules activatrices du plasminogène, l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 1 (TIMP1) et la répression des molécules angiogéniques. facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF A) et angiopoïétine 1 (Angpt1). Les tissus pulmonaires IPF ont été enrichis en gènes de signature d’accumulation de fer (IAS) dans le tissu pulmonaire en vrac et dans de nombreux types de cellules.

Les résultats de l’étude ont montré que l’accumulation de fer contribue à la sénescence et à la fibrose, et que le métabolisme du fer peut être une cible thérapeutique pour les troubles liés à la sénescence. L’accumulation de fer dans la fibrose se produit peu de temps après une lésion tissulaire et évolue comme un signe distinctif de certaines maladies fibrotiques. Un excès de fer peut déclencher la fibrogenèse et la sénescence.

Les chercheurs ont fait la distinction entre « un excès de fer extracellulaire » comme déclencheur putatif de la sénescence et un « excès de fer intracellulaire » comme facteur de conséquences pathogènes pour les cellules sénescentes.