Résumé: Une nouvelle étude fournit des preuves supplémentaires de « l’hypothèse amyloïde » de la maladie d’Alzheimer, rapportant que la bêta-amyloïde déclenche une alliance entre deux protéines dans les neurones. Cet appariement est lié à la moitié des modifications génétiques associées à la maladie d’Alzheimer.
Source: Université de Colombie
Une analyse des cellules du cerveau humain fournit de nouvelles preuves à l’appui de « l’hypothèse amyloïde », l’idée dominante selon laquelle la maladie d’Alzheimer est causée par l’accumulation de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau.
Dans l’étude, les chercheurs de l’Université de Columbia ont découvert que l’amyloïde déclenche une alliance entre deux protéines dans les neurones du cerveau et que cet appariement est lié à environ la moitié des modifications génétiques connues pour se produire dans la maladie, déclenchant l’accumulation rapide de protéines tau, une moteur principal de la neurodégénérescence dans la maladie.
“Cette paire de protéines semble très centrale dans la maladie, et parce qu’elle ne semble pas avoir une autre fonction dans le cerveau, c’est une bonne cible pour une nouvelle thérapie”, déclare l’auteur principal de l’étude, Ulrich Hengst, Ph.D., professeur agrégé de pathologie et de biologie cellulaire (au Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain) au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
La paire de protéines était cachée aux recherches précédentes
Les chercheurs ont trouvé la paire alors qu’ils cherchaient des protéines qui déclenchent des centaines de changements dans l’activité des gènes qui se produisent dans les cellules cérébrales au cours de la maladie d’Alzheimer. “Notre pensée était que si nous pouvons interférer avec les protéines et empêcher ces changements, nous pouvons prévenir la maladie”, explique Cláudio Gouveia Roque, Ph.D., chercheur associé au laboratoire Hengst, qui a mené l’étude.
Au lieu de rechercher des protéines qui agissent seules, les chercheurs ont recherché des paires de protéines différentes travaillant ensemble.
« Nous savons que ce type de protéine fonctionne nécessairement par paires, mais les recherches précédentes sur la maladie d’Alzheimer n’avaient pas recherché de paires spécifiques. Par conséquent, notre compréhension des changements sous-jacents à la progression de la maladie d’Alzheimer est fragmentée et incomplète », déclare Hengst. “Et à cause de cela, nous avons très probablement manqué des opportunités thérapeutiques.”
L’amyloïde fait adhérer les protéines
La recherche menée par Hengst et Gouveia Roque, en collaboration avec une ancienne chercheuse associée du laboratoire Hengst, Jimena Baleriola, a découvert deux protéines – ATF4 et CREB3L2 – dont la liaison l’une à l’autre est déclenchée par l’amyloïde et qui, ensemble, interagissent avec environ 50% du modifications de l’expression génétique qui se produisent dans les cellules cérébrales au cours de la maladie d’Alzheimer.
Une fois formée, la paire CREB3L2-ATF4 active un réseau d’autres protéines qui provoquent l’accumulation de dépôts tau mortels à l’intérieur des neurones. La paire de protéines désactive également la machinerie cellulaire qui élimine les protéines anciennes et nocives des neurones, une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Bien que CREB3L2 et ATF4 se trouvent également seuls dans les neurones sains, leur liaison est fortement augmentée en présence d’un stress tel qu’un excès d’amyloïde, ont découvert les chercheurs.
“Ces deux protéines sont comme deux adolescents”, explique Hengst. « Individuellement, ils peuvent être relativement inoffensifs. Mais si vous les mettez ensemble sans un adulte responsable dans la pièce, ils risquent de ne rien faire de bon.
Nouvelle approche thérapeutique
Les résultats suggèrent que la maladie d’Alzheimer pourrait être traitée en interférant avec la paire CREB3L2-ATF4.
« Normalement, les protéines qui contrôlent l’activité des gènes sont de très mauvaises cibles pour les médicaments car elles contrôlent trop de gènes. Mais en ciblant cette paire, nous pourrions être en mesure de préserver la fonction des deux protéines individuelles tout en empêchant les effets néfastes de leur liaison », explique Hengst.
Hengst et Gouveia Roque ont déjà identifié un médicament, le dovitinib, qui interfère avec les effets de la paire de protéines. Dovitinib a été approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du rein mais n’a pas été testé pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. “Néanmoins, le médicament n’est pas toxique pour les neurones et traverse la barrière hémato-encéphalique, donc cela augure bien pour le développement futur de médicaments”, a déclaré Hengst.
“Nous ne parlons pas de se débarrasser de l’amyloïde avec cette approche”, ajoute Gouveia Roque.
« Si nous pouvons interférer avec la paire de protéines, nous pourrions ralentir ou peut-être même arrêter la progression de la maladie. Oui, il y aurait encore de l’amyloïde dans le cerveau, mais les neurones y réagiraient beaucoup moins. On pourrait émettre l’hypothèse qu’un tel médicament pourrait être utilisé en combinaison avec un médicament réduisant l’amyloïde pour un effet encore plus important.
À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer
Auteur: Bureau de presse
Source: Université de Colombie
Contact: Bureau de presse – Université de Columbia
Image: L’image est dans le domaine public
Recherche originale : Libre accès.
“L’hétérodimérisation CREB3L2-ATF4 définit un hub transcriptionnel de l’expression des gènes de la maladie d’Alzheimer lié à la neuropathologie” de Cláudio Gouveia Roque et al. Avancées scientifiques
Abstrait
L’hétérodimérisation CREB3L2-ATF4 définit un hub transcriptionnel de l’expression des gènes de la maladie d’Alzheimer lié à la neuropathologie
L’expression des gènes est modifiée par la maladie, mais la façon dont ces réponses moléculaires surviennent et contribuent à la physiopathologie reste moins comprise. Nous découvrons que la β-amyloïde, un déclencheur de la maladie d’Alzheimer (MA), favorise la formation d’hétérodimères pathologiques du facteur de transcription CREB3L2-ATF4 dans les neurones.
Grâce à une approche à plusieurs niveaux basée sur des ensembles de données AD et une nouvelle méthode chimiogénétique qui résout le profil de liaison génomique des facteurs de transcription dimères (ChIPmera), nous constatons que CREB3L2-ATF4 active un réseau de transcription qui interagit avec environ la moitié des gènes exprimés de manière différentielle dans AD, y compris les sous-ensembles associés aux neuropathologies β-amyloïde et tau. L’activation de CREB3L2-ATF4 entraîne l’hyperphosphorylation et la sécrétion de tau dans les neurones, en plus de déréguler le rétromère, un complexe endosomique lié à la pathogenèse de la MA.
Nous fournissons en outre des preuves d’une signalisation accrue des hétérodimères dans le cerveau atteint de MA et identifions le dovitinib comme molécule candidate pour normaliser les réponses transcriptionnelles à médiation β-amyloïde.
Dans l’ensemble, les résultats révèlent la dimérisation différentielle des facteurs de transcription en tant que mécanisme reliant les stimuli de la maladie au développement d’états cellulaires pathogènes.
