WASHINGTON: L’élimination des cellules hépatiques qui ont subi une apoptose, dans laquelle les cellules sont destinées à mourir de manière contrôlée, peut être la fonction d’un type de globule blanc généralement lié aux réponses immunologiques aux particules étrangères.
L’étude, qui a été publiée en tant que prépublication révisée dans eLife, offre ce que les éditeurs appellent des preuves convaincantes que les neutrophiles engloutissent et tuent les cellules hépatiques en apoptose, un processus que les auteurs appellent “perforocytose”.
Les résultats peuvent avoir des implications pour de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter la maladie hépatique auto-immune humaine (AIL), qui peut être le résultat d’une déficience en neutrophiles.
Des milliards de cellules apoptotiques sont éliminées quotidiennement chez l’adulte par un groupe de cellules immunitaires appelées phagocytes. Les neutrophiles représentent environ 50 à 70 % de la population totale de globules blancs chez l’homme et sont un type de phagocyte. Cependant, contrairement à d’autres phagocytes, ils étaient largement supposés être exclus des cellules apoptotiques, car ils favorisent l’inflammation qui pourrait endommager les cellules et les tissus sains à proximité.
Les découvertes actuelles remettent désormais en question cette hypothèse. “Bien que les cellules apoptotiques soient bien caractérisées, elles ne sont pas souvent trouvées dans les échantillons humains, peut-être parce qu’elles sont éliminées si efficacement par les phagocytes”, déclare le co-auteur principal Luyang Cao, chercheur associé au Département de neurochirurgie, State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Université du Sichuan, Chine.
“Cela signifie que les phagocytes spécifiques responsables de l’élimination des cellules apoptotiques restent inconnus, et nous ne savons pas s’ils sont spécifiques à différents tissus du corps.”
Pour identifier les phagocytes responsables de l’élimination des cellules apoptotiques dans le foie, l’équipe a obtenu des cellules du tissu hépatique de patients atteints de tumeurs causées par un carcinome hépatocellulaire ou un hémangiome hépatique. Ils ont utilisé deux techniques de coloration différentes pour confirmer quelles cellules de l’échantillon étaient apoptotiques.
Sur un total de 281 cellules hépatiques apoptotiques provenant du foie de 32 patients, l’équipe a remarqué que chaque cellule était engorgée par la présence de jusqu’à 22 neutrophiles. Il a déjà été suggéré qu’un type de phagocyte appelé cellules de Kupffer était responsable de la clairance des cellules hépatiques apoptotiques, mais lorsque les chercheurs ont recherché des cellules de Kupffer dans les échantillons, ils ont constaté que très peu étaient présentes.
Ils ont donc émis l’hypothèse que les neutrophiles étaient le principal phagocyte pour l’élimination des cellules mortes du foie par le processus qu’ils ont appelé la perforocytose. Cela contraste avec le processus habituel d’engloutissement des cellules apoptotiques que la plupart des autres phagocytes utilisent.
Pour confirmer le mécanisme par lequel les neutrophiles éliminent les cellules hépatiques apoptotiques, l’équipe a cherché à visualiser le processus dans les foies de souris à l’aide de la microscopie intravitale – une technique d’imagerie en direct qui permet de visualiser les processus biologiques en temps réel dans les organismes vivants.
Ils ont marqué les cellules hépatiques avec une protéine appelée Annexine V et les neutrophiles avec un anticorps anti-Ly6G.
Conformément à leurs découvertes dans des échantillons humains, l’équipe a observé que les neutrophiles s’enfouissaient et éliminaient les cellules hépatiques mortes chez les souris. Le processus était rapide et rigoureux, les cellules mortes étant complètement digérées en quatre à sept minutes.
“Notre découverte de neutrophiles s’enfouissant dans les cellules hépatiques apoptotiques et les éliminant aide à résoudre certains des mystères entourant le processus de clairance apoptotique”, déclare l’auteur co-correspondant Hexige Saiyin, professeur adjoint au State Key Laboratory of Genetic Engineering, School of Life Sciences , Université de Fudan, Chine. Ensuite, l’équipe a cherché à déterminer si la réduction de la population de neutrophiles chez la souris avait un impact sur la clairance des cellules hépatiques apoptotiques.
Dans un échantillon de cellules du foie de souris appauvries en neutrophiles, le pourcentage de cellules apoptotiques était significativement plus élevé que chez les souris normales – 0,92% et 0,2%, respectivement – suggérant que l’épuisement des neutrophiles altère la clairance des cellules apoptotiques.
Ils ont également remarqué la présence d’autres phagocytes chez les souris appauvries en neutrophiles, impliquant un rôle compensateur d’autres phagocytes en l’absence de neutrophiles. La clairance défectueuse des cellules apoptotiques est souvent liée à des maladies auto-immunes, telles que l’AIL.
Chez les souris appauvries en neutrophiles, l’équipe a remarqué une augmentation des auto-anticorps – des cellules immunitaires qui attaquent par erreur les propres cellules saines du corps au lieu de corps étrangers tels que des virus ou des bactéries. Cette augmentation n’a pas été affectée par les traitements antibiotiques et n’est présente que chez les souris appauvries en neutrophiles, pas chez les souris présentant d’autres déplétions de phagocytes.
Cela implique que la déplétion des neutrophiles est associée à une altération de la clairance apoptotique des cellules hépatiques et, par la suite, à la génération d’auto-anticorps pouvant conduire à la maladie AIL. L’équipe a consolidé cette découverte en analysant des échantillons de biopsie de patients humains atteints de la maladie AIL. Une fois de plus, ils ont constaté que, chez chaque patient, la clairance des cellules apoptotiques médiée par les neutrophiles était altérée.
Les auteurs disent que davantage de recherches sont nécessaires pour mieux comprendre le processus et la signification de la perforocytose, ainsi que si la perforocytose se produit dans d’autres organes que le foie.
La prochaine étape importante est de savoir comment appliquer ce mécanisme de clairance apoptotique nouvellement identifié au traitement clinique de l’AIL. “Étant donné que l’incapacité à éliminer les cellules mortes est liée à des maladies inflammatoires et auto-immunes, de nouvelles connaissances sur le rôle critique que jouent les neutrophiles dans la clairance apoptotique peuvent avoir des implications importantes pour le traitement de ces maladies.
Nous avons récemment criblé et identifié plusieurs composés qui ont nettement amélioré la perforocytose des neutrophiles et démontré de grandes valeurs thérapeutiques pour guérir l’AIL dans des modèles murins. ” conclut l’auteur principal Jingsong Xu, ancien chercheur principal au Département de neurochirurgie, State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University (adresse actuelle : Department of Pharmacology, Center for Lung and Vascular Biology, University of Illinois, Chicago).
