Une étude révèle le mécanisme d’un type de mort cellulaire jusque-là inexpliqué

Une étude menée par des chercheurs de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center, publiée aujourd’hui dans Biologie Cellulaire Naturedétaille un type de mort cellulaire auparavant inexpliqué appelé disulfidptose qui pourrait ouvrir la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.

Comme décrit dans l’étude, la disulfidptose est déclenchée lorsque les cellules présentant des niveaux élevés de protéine SLC7A11 sont soumises à une privation de glucose. Dans les modèles précliniques, le traitement avec des inhibiteurs du glucose a induit une disulfidptose dans les cellules cancéreuses avec une expression élevée de SLC7A11, supprimant efficacement la croissance tumorale sans toxicité significative dans les tissus normaux.

L’étude a été dirigée par Boyi Gan, Ph.D., et Junjie Chen, Ph.D., tous deux professeurs de radio-oncologie expérimentale.

Les cellules cancéreuses dépendent de SLC7A11 pour importer de la cystine afin de maintenir l’équilibre redox et pour la survie des cellules. Cependant, cela expose également un talon d’Achille dans les cellules cancéreuses à haute teneur en SLC7A11, car ces cellules dépendent du glucose pour résoudre leur problème de surcharge en disulfure. Priver ces cellules de glucose peut les submerger de molécules de disulfure toxiques, entraînant une mort cellulaire rapide. »

Boyi Gan, Ph.D., professeur de radio-oncologie expérimentale

De nombreux cancers, tels que le cancer du poumon et le cancer du rein, présentent une surexpression de SLC7A11, qui code pour le transporteur de la cystine. Dans un article de 2020, l’équipe de Gan a montré que certaines cellules cancéreuses pourraient être sensibles au traitement avec des inhibiteurs du transporteur de glucose en raison de leur forte expression de SLC7A11 et de la “dépendance” au glucose extracellulaire qui en résulte.

La protéine SLC7A11 importe de la cystine, un acide aminé important qui peut contribuer à la croissance tumorale, mais des niveaux élevés de cystine et d’autres molécules de disulfure peuvent être toxiques. Pour réguler cet équilibre, les cellules sont obligées d’utiliser la molécule NADPH pour convertir rapidement les disulfures toxiques en d’autres molécules non toxiques. Le NADPH est principalement fourni par le glucose, de sorte que la coupure de l’apport de glucose peut entraîner une accumulation de molécules de disulfure et la mort cellulaire.

Le mécanisme précis derrière ce processus n’était pas compris auparavant. Selon Gan, cette nouvelle étude fait la lumière sur le sujet en démontrant une forme de mort cellulaire jusque-là non caractérisée.

L’un des mécanismes de mort cellulaire les plus connus est l’apoptose, qui peut être déclenchée de manière interne ou externe, entraînant l’activation de caspases qui tuent la cellule en découpant des protéines clés. Une autre voie de mort cellulaire très étudiée ces dernières années est la ferroptose, qui est causée par l’accumulation de peroxydes lipidiques.

La disulfidptose est différente de ces autres mécanismes de mort cellulaire car elle concerne le cytosquelette d’actine, une structure cellulaire vitale pour le maintien de la forme et de la survie des cellules. Le cytosquelette d’actine est composé de filaments d’actine, qui donnent aux cellules leur forme et leur structure globales.

Cette nouvelle étude a révélé que, dans les cellules cancéreuses à haute teneur en SLC7A11, affamées de glucose, le grand nombre de molécules de disulfure accumulées provoque une liaison disulfure aberrante entre les protéines du cytosquelette d’actine, interférant avec leur organisation et conduisant finalement à l’effondrement du réseau d’actine et à la mort cellulaire.

De nombreuses thérapies anticancéreuses sont conçues pour tuer les cellules cancéreuses par apoptose. Cependant, de nombreuses cellules cancéreuses trouvent des moyens d’échapper à l’apoptose induite par la thérapie, entraînant une résistance à la thérapie et une rechute de la maladie. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la disulfidptose mérite une étude plus approfondie en tant qu’approche de traitement du cancer.

“Cette découverte importante inspirera, espérons-le, des traitements induisant la disulfidptose pour les cancers qui ont échappé aux autres thérapies et qui sont résistants à l’apoptose”, a déclaré Gan. “Parce que SLC7A11 est fortement exprimé dans de nombreux cancers, il pourrait y avoir une fenêtre thérapeutique pour inhiber les transporteurs de glucose et induire une disulfidptose dans ces cellules tout en laissant les cellules normales inchangées.”

Selon Gan, la prochaine direction de cette recherche consiste à étudier comment la disulfidptose peut être initiée dans d’autres conditions et quelles voies supplémentaires jouent un rôle dans son déclenchement. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait fournir des cibles supplémentaires pour les thérapies anticancéreuses.