Une étude révèle comment certains canaux ioniques forment des structures permettant l’administration de médicaments

Selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, un membre d’une classe importante de protéines de canaux ioniques peut se réorganiser de manière transitoire en une structure plus grande aux propriétés considérablement modifiées.

La découverte, détaillée dans un étude publiée le 30 août dans Natureconstitue une avancée significative en biologie cellulaire, résout probablement un mystère de longue date concernant une caractéristique inhabituelle de certains canaux ioniques et a des implications pour le développement de médicaments ciblant ces protéines et pour l’administration de médicaments.

Les canaux ioniques sont omniprésents dans les membranes cellulaires des organismes supérieurs. Ils conduisent de petites molécules chargées appelées ions vers ou hors des cellules, afin de réguler l’activité cellulaire. Ils sont nécessaires à la plupart des fonctions biologiques, de la sensation à la cognition en passant par le rythme cardiaque. Bien qu’environ 15 % des produits pharmaceutiques agissent en ciblant les canaux ioniques, les scientifiques pourraient les cibler plus efficacement s’ils en connaissaient davantage sur la dynamique de leurs structures complexes.

Dans cette étude, les chercheurs ont examiné la dynamique structurelle d’un canal ionique appelé TRPV3. Ils ont découvert un réarrangement structurel rare mais frappant dans lequel TRPV3, normalement un « tétramère » composé de quatre sous-unités protéiques identiques, devient un « pentamère » de cinq protéines. Les chercheurs ont trouvé des preuves solides que ce réarrangement structurel est à l’origine d’un phénomène de canal ionique jusqu’ici inexpliqué appelé « dilatation des pores ».

“Ces résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche sur le fonctionnement des canaux ioniques”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Simon Scheuringprofesseur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.

Le premier auteur de l’étude était Chifra Lansky, associé de recherche postdoctoral au laboratoire Scheuring du département d’anesthésiologie. Les travaux ont été réalisés en collaboration avec Lys nimigeendu laboratoire du département d’anesthésiologie de Weill Cornell Medicine.

TRPV3 est un canal ionique impliqué dans la détection des températures chaudes, de la santé de la peau, des démangeaisons, de la croissance des cheveux et d’autres fonctions du corps. Il appartient à la famille plus large des canaux ioniques TRP, qui jouent de nombreux rôles biologiques dans les organismes supérieurs. Scheuring, Lansky et leurs collègues ont initialement entrepris de cartographier la dynamique structurelle de TRPV3 – comment sa structure change à mesure qu’il ouvre et ferme son canal – à l’aide d’un outil avancé appelé microscopie à force atomique à grande vitesse.

À la grande surprise des chercheurs, ils ont rapidement découvert que TRPV3, normalement un tétramère, s’assemble occasionnellement en pentamère et ne peut exister dans cet état inhabituel que pendant environ trois minutes.

Les scientifiques ont reconnu que cet élargissement substantiel de la structure du TRPV3 pourrait expliquer le phénomène de dilatation des pores du canal ionique, une bizarrerie signalée pour la première fois dans un autre canal ionique en 1999 et dans le TRPV3 en 2005. La dilatation des pores est un état transitoire inhabituel dans lequel un ion Le canal s’ouvre de manière anormale, admettant des ions beaucoup plus gros que d’habitude, et devient insensible à ses activateurs et inactivateurs normaux.

Il n’est pas clair si la dilatation des pores remplit une fonction biologique évoluée, même si elle peut être déclenchée par une activation prolongée des canaux ioniques, et les chercheurs soupçonnent qu’elle fonctionne comme un mécanisme de protection contre une exposition excessive à un stimulus.

“Si vous mordez par exemple un piment fort, votre bouche sera insensible et douloureuse pendant quelques minutes, pendant lesquelles vous ne voudrez plus prendre une autre bouchée”, a déclaré Scheuring. “Peut-être que ce type d’altération protectrice de la sensibilité est la raison pour laquelle la dilatation des pores des canaux ioniques est utilisée.”

La dilatation des pores intéresse également les développeurs de médicaments : son inhibition peut être thérapeutique dans certains cas et son activation peut fournir un moyen d’introduire de grosses molécules médicamenteuses solubles dans l’eau dans des cellules qui autrement leur seraient imperméables.

Par la suite, l’équipe a utilisé la microscopie électronique pour obtenir une structure 3D haute résolution de TRPV3 dans son état pentamérique. Ils ont montré que le pore du pentamère TRPV3 est en effet beaucoup plus grand que celui du tétramère, ce qui correspond à une conductance ionique accrue et à la capacité de transporter des molécules. Ces caractéristiques sont associées au phénomène de dilatation des pores. Ils ont également découvert qu’un composé connu pour rendre les pores plus dilatés déstabilise le tétramère TRPV3, le rendant environ deux fois plus susceptible de se transformer en pentamère.

Ainsi, ont-ils conclu, la dilatation des pores est liée à cet état pentamère transitoire des canaux ioniques qui sont normalement des tétramères.

La dilatation des pores semble être une propriété assez courante des canaux ioniques, fonctionnellement rapportée dans au moins sept canaux de deux familles différentes. Cette découverte devrait donc conduire à de nombreuses recherches plus approfondies dans ce domaine, dans le but de comprendre exactement comment elle se produit. et comment il peut être contrôlé, peut-être pour traiter des maladies.

“Il existe des maladies génétiques liées à des mutations dans les canaux TRPV, et nous soupçonnons que certaines de ces mutations provoquent des maladies en augmentant la formation de pentamères”, a déclaré Lansky. « Si nous pouvons le prouver, ce serait un grand pas vers la guérison de ces maladies. »

Scheuring a également noté que le processus par lequel les sous-unités TRPV3 diffusent à travers la membrane cellulaire pour transformer les tétramères en pentamères, et vice-versa, représente un mécanisme jusqu’alors inconnu sur la façon dont les protéines remodèlent leurs structures pour moduler leurs fonctions.

« Il s’agit d’une manière totalement nouvelle d’envisager le changement conformationnel des protéines », a-t-il déclaré.

Jim Schnabel est un écrivain indépendant pour Weill Cornell Medicine.