Une étude plus approfondie est nécessaire sur le risque de mélanome lié au méthotrexate

Bien que les enquêteurs aient constaté un risque plus élevé d’incident mélanome malin cutané parmi les patients qui ont pris du méthotrexate à faible dose par rapport à ceux qui n’en ont pas pris, ils ont déclaré que ce risque absolu est trop faible pour tirer des conclusions définitives sur un lien potentiel et qu’une étude plus approfondie est nécessaire pour distinguer le véritable degré de risque.

Ces résultats publiés récemment dans JAMA Dermatologie, et ils ont suivi les recherches de MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials et ClinicalTrials.gov depuis le début jusqu’au 12 mai 2022, pour les études cas-témoins (n ​​= 2), les études cas-témoins imbriquées (n = 2) , des études de cohorte (n = 5) et des essais cliniques randomisés (ECR ; n = 8) qui comparaient les résultats des patients qui étaient et qui n’étaient pas exposés au méthotrexate. Douze études ont été incluses dans l’analyse principale de 16 642 cas de mélanome, avec des indications de méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et les maladies inflammatoires de l’intestin ; sur les 17 d’origine, “2 études ont été exclues en raison d’un risque élevé de biais et 3 parce que le bras exposé comprenait une exposition à un autre immunomodulateur”, ont écrit les auteurs.

Pour cette étude, le méthotrexate à faible dose a été défini comme une dose de 5 à 30 mg par semaine.

“Le méthotrexate est largement utilisé pour le traitement des troubles inflammatoires, y compris la polyarthrite rhumatoïde”, ont écrit les auteurs de l’étude. “Des études suggèrent que le méthotrexate peut être associé à un risque accru de mélanome.”

Le risque associé à l’utilisation du mélanome était de 15 % chez les patients exposés par rapport aux patients non exposés (risque relatif regroupé [RR], 1,15 ; IC à 95 %, 1,08-1,22). Cependant, ce chiffre est tombé à 11 % dans une analyse de sensibilité dans laquelle la plus grande étude a été exclue (RR groupé, 1,11 ; IC à 95 %, 1,00-1,24). Pour toutes les études incluses, le risque le plus élevé était de 220 %, tandis que 3 ont montré des risques réduits de 67 % (n = 2) et 33 % (n = 1).

Les enquêteurs ont souligné que ce petit risque ne peut probablement pas être extrapolé à un groupe de patients plus large, en particulier au niveau de la population, car le nombre nécessaire pour nuire (NNH) était si élevé. En Amérique du Nord, le NNH était de 41 425; en Australie, 18 630 ; et à l’échelle mondiale, 196 078, si l’on considère les taux d’incidence du mélanome dans la population géographique. Les augmentations de risque absolues correspondantes étaient de 0,0005 %, 0,002 % et 0,005 %.

Tous les patients inclus dans les ECR avaient une maladie inflammatoire à médiation immunitaire active et leurs résultats ont été étudiés dans des groupes d’intervention qui incluaient le méthotrexate par rapport à un autre immunomodulateur (6 études), le méthotrexate par rapport à un immunomodulateur non spécifié (thiopurine, inhibiteur de JAK, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-α ; 6 études) et méthotrexate plus immunomodulateur (étanercept, abatacept, baricitinib) vs autre immunomodulateur (3 études). Cependant, la plupart des suivis étaient de 1 à 2 ans, ce que les auteurs de la présente étude ont classé comme « relativement court », et peu d’événements indésirables liés au mélanome se sont produits.

Parmi les études avec au moins 10 ans de suivi, il y avait un risque accru de 14 % (RR, 1,14 ; IC à 95 %, 1,04-1,25), mais les auteurs ont déterminé que 2 de ces études présentaient un risque élevé de biais et hétérogénéité modérée (RR, 1,24 ; IC à 95 %, 1,03-1,49 ; je² = 48,4 %). L’hétérogénéité minimale a été définie comme je² de 0 %.

Des analyses de sous-groupes supplémentaires ont produit les éléments suivants :

• Études comparant le méthotrexate plus immunomodulateur à un autre immunomodulateur : risque de mélanome 23 % plus élevé (RR, 1,23 ; IC à 95 %, 0,56-2,68) mais avec un faible degré de précision
• Études comparant le méthotrexate à un immunomodulateur non spécifié : risque de mélanome accru de 38 % (RR, 1,38 ; IC à 95 %, 0,48-3,97) mais avec un faible degré de précision
• Études portant uniquement sur des participants atteints de polyarthrite rhumatoïde : risque de mélanome accru de 13 % (RR, 1,13 ; IC à 95 %, 0,55-2,33) mais avec un IC large
• Études de participants atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique : risque de mélanome supérieur de 1 % (RR, 1,01 ; IC à 95 %, 0,79-1,28), ou aucune association entre le risque de mélanome et l’exposition au méthotrexate

“Cette revue systématique et méta-analyse est, à notre connaissance, la première à examiner spécifiquement l’association entre le méthotrexate et le risque de mélanome”, ont déterminé les auteurs, ajoutant que leurs résultats doivent être interprétés avec prudence car le NNH était si élevé dans le 3 régions évaluées et leur analyse de sensibilité ont classé le risque de mélanome comme non statistiquement significatif.

Cependant, ils ont noté que les raisons potentielles du risque plus élevé associé à l’utilisation du méthotrexate incluent ses effets immunosuppresseurs et ses propriétés photosensibilisantes.

“Définir le potentiel carcinogène du méthotrexate à faible dose est crucial dans les soins à long terme des patients atteints d’une maladie à médiation immunitaire”, ont conclu les chercheurs. “Il reste un besoin pour de grandes études prospectives dans des populations atteintes de maladies avec des périodes de suivi plus longues.”

Référence

Yan MK, Wang C, Wolfe R, Mar VJ, Wluka AE. Association entre l’exposition au méthotrexate à faible dose et le mélanome : une revue systématique et une méta-analyse. JAMA Dermatol. Publié en ligne le 31 août 2022. doi:10.1001/jamadermatol.2022.3337