Une étude explique pourquoi certaines immunothérapies ne fonctionnent pas toujours comme prévu

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Les médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs du blocage des points de contrôle se sont révélés efficaces pour certains patients atteints de cancer. Ces médicaments agissent en freinant la réponse des lymphocytes T du corps, stimulant ainsi ces cellules immunitaires à détruire les tumeurs.

Certaines études ont montré que ces médicaments fonctionnent mieux chez les patients dont les tumeurs contiennent un très grand nombre de protéines mutées, ce qui, selon les scientifiques, est dû au fait que ces protéines offrent de nombreuses cibles d’attaque aux lymphocytes T. Cependant, pour au moins 50 pour cent des patients dont les tumeurs présentent un fardeau mutationnel élevé, les inhibiteurs du blocage des points de contrôle ne fonctionnent pas du tout.

Une nouvelle étude du MIT révèle une explication possible de cette situation. Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont découvert que la mesure de la diversité des mutations au sein d’une tumeur générait des prédictions beaucoup plus précises quant à la réussite du traitement que la mesure du nombre total de mutations.

Si elles sont validées lors d’essais cliniques, ces informations pourraient aider les médecins à mieux déterminer quels patients bénéficieront des inhibiteurs de blocage des points de contrôle.

“Bien qu’elles soient très puissantes dans les bons contextes, les thérapies par points de contrôle immunitaire ne sont pas efficaces pour tous les patients atteints de cancer. Ce travail met clairement en évidence le rôle de l’hétérogénéité génétique du cancer dans la détermination de l’efficacité de ces traitements”, déclare Tyler Jacks, professeur David H. Koch. de biologie et membre de l’Institut Koch pour la recherche sur le cancer du MIT.

Des prises ; Peter Westcott, ancien postdoctorant du MIT au laboratoire Jacks et maintenant professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory ; et Isidro Cortes-Ciriano, chef d’un groupe de recherche à l’Institut européen de bioinformatique de l’EMBL (EMBL-EBI), sont les auteurs principaux de l’étude. papierqui paraît aujourd’hui dans Génétique naturelle.

Une diversité de mutations

Dans tous les types de cancer, un faible pourcentage de tumeurs présentent ce qu’on appelle une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, ce qui signifie qu’elles présentent un très grand nombre de mutations dans chaque cellule. Un sous-ensemble de ces tumeurs présente des défauts liés à la réparation de l’ADN, le plus souvent dans un système de réparation appelé réparation des mésappariements d’ADN.

Parce que ces tumeurs contiennent de nombreuses protéines mutées, on pense qu’elles sont de bons candidats pour le traitement par immunothérapie, car elles offrent une pléthore de cibles potentielles que les lymphocytes T peuvent attaquer. Au cours des dernières années, la FDA a approuvé un inhibiteur de blocage des points de contrôle appelé pembrolizumab, qui active les cellules T en bloquant une protéine appelée PD-1, pour traiter plusieurs types de tumeurs ayant un TMB élevé.

Cependant, des études ultérieures portant sur des patients ayant reçu ce médicament ont révélé que plus de la moitié d’entre eux ne répondaient pas bien ou ne présentaient que des réponses de courte durée, même si leurs tumeurs présentaient une charge mutationnelle élevée. L’équipe du MIT a entrepris d’explorer pourquoi certains patients réagissent mieux que d’autres, en concevant des modèles de souris qui imitent fidèlement la progression des tumeurs à TMB élevé.

Ces modèles de souris portent des mutations dans les gènes qui conduisent au développement du cancer du côlon et du poumon, ainsi qu’une mutation qui arrête le système de réparation des mésappariements d’ADN dans ces tumeurs au fur et à mesure qu’elles commencent à se développer. Cela amène les tumeurs à générer de nombreuses mutations supplémentaires. Lorsque les chercheurs ont traité ces souris avec des inhibiteurs de blocage des points de contrôle, ils ont été surpris de constater qu’aucune d’entre elles ne répondait bien au traitement.

“Nous avons vérifié que nous inactivions très efficacement la voie de réparation de l’ADN, ce qui entraînait de nombreuses mutations. Les tumeurs ressemblaient à celles des cancers humains, mais elles n’étaient pas davantage infiltrées par les lymphocytes T et ne répondaient pas à l’immunothérapie.” dit Westcott.

Les chercheurs ont découvert que cette absence de réponse semble être le résultat d’un phénomène appelé hétérogénéité intratumorale. Cela signifie que, même si les tumeurs présentent de nombreuses mutations, chaque cellule de la tumeur a tendance à présenter des mutations différentes de celles de la plupart des autres cellules. En conséquence, chaque mutation cancéreuse est « sous-clonale », ce qui signifie qu’elle est exprimée dans une minorité de cellules. (Une mutation « clonale » est une mutation qui s’exprime dans toutes les cellules.)

Dans d’autres expériences, les chercheurs ont exploré ce qui s’est passé lorsqu’ils ont modifié l’hétérogénéité des tumeurs pulmonaires chez la souris. Ils ont découvert que dans les tumeurs présentant des mutations clonales, les inhibiteurs du blocage des points de contrôle étaient très efficaces. Cependant, à mesure qu’ils augmentaient l’hétérogénéité en mélangeant des cellules tumorales présentant différentes mutations, ils ont constaté que le traitement devenait moins efficace.

“Cela nous montre que l’hétérogénéité intratumorale confond en fait la réponse immunitaire, et que vous n’obtenez réellement de fortes réponses de blocage des points de contrôle immunitaires que lorsque vous avez une tumeur clonale”, explique Westcott.

Échec de l’activation

Il semble que cette faible réponse des lymphocytes T se produit parce que les lymphocytes T ne voient tout simplement pas suffisamment de protéine ou d’antigène cancéreux particulier pour être activés, disent les chercheurs. Lorsque les chercheurs ont implanté des tumeurs à des souris contenant des niveaux sous-clonaux de protéines qui induisent normalement une forte réponse immunitaire, les cellules T n’ont pas réussi à devenir suffisamment puissantes pour attaquer la tumeur.

“Vous pouvez avoir ces cellules tumorales puissamment immunogènes qui autrement devraient conduire à une réponse profonde des lymphocytes T, mais à cette faible fraction clonale, elles deviennent complètement furtives et le système immunitaire ne parvient pas à les reconnaître”, explique Westcott. “Il n’y a pas assez d’antigène que les cellules T reconnaissent, donc elles ne sont pas suffisamment préparées et n’acquièrent pas la capacité de tuer les cellules tumorales.”

Pour voir si ces résultats pourraient s’étendre aux patients humains, les chercheurs ont analysé les données de deux petits essais cliniques menés auprès de personnes traitées avec des inhibiteurs de blocage des points de contrôle pour un cancer colorectal ou de l’estomac. Après avoir analysé les séquences des tumeurs des patients, ils ont constaté que les patients dont les tumeurs étaient plus homogènes répondaient mieux au traitement.

“Notre compréhension du cancer s’améliore constamment, ce qui se traduit par de meilleurs résultats pour les patients”, déclare Cortes-Ciriano. « Les taux de survie après un diagnostic de cancer se sont considérablement améliorés au cours des 20 dernières années, grâce à des recherches avancées et à des études cliniques. Nous savons que le cancer de chaque patient est différent et nécessitera une approche adaptée. La médecine personnalisée doit prendre en compte les nouvelles recherches qui aident nous comprenons pourquoi les traitements contre le cancer fonctionnent pour certains patients mais pas pour tous.

Les résultats suggèrent également que traiter les patients avec des médicaments qui bloquent la voie de réparation des mésappariements de l’ADN, dans l’espoir de générer davantage de mutations que les cellules T pourraient cibler, pourrait ne pas être utile et pourrait être nocif, affirment les chercheurs. Un de ces médicaments fait actuellement l’objet d’essais cliniques.

“Si vous essayez de muter un cancer existant, dans lequel vous avez déjà de nombreuses cellules cancéreuses au niveau du site primaire et d’autres qui peuvent s’être disséminées dans tout le corps, vous allez créer une collection super hétérogène de génomes cancéreux. Et ce que nous avons montré est que qu’avec cette hétérogénéité intratumorale élevée, la réponse des lymphocytes T est confuse et il n’y a absolument aucune réponse à la thérapie par point de contrôle immunitaire”, explique Westcott.