Les études d’imagerie cryoélectronique des molécules de toxine de grenouille empoisonnée en action aident à résoudre le mystère de la raison pour laquelle il s’agit de l’un des poisons naturels les plus mortels.
Lorsqu’elles sont menacées, certaines minuscules grenouilles amazoniennes se défendent en libérant une substance qui neutralise rapidement un prédateur. Pendant des siècles, quelques tribus indigènes de Colombie ont siphonné cette toxine des glandes cutanées du dos des grenouilles pour enrober les fléchettes utilisées pour la chasse, en raison de son pouvoir d’abattre le gros gibier.
Le poison contracte instantanément les muscles du corps et force le cœur à suivre un rythme chaotique qui se termine par un arrêt cardiaque. La couleur vive des grenouilles avertit les animaux de rester à l’écart. Leur arme chimique s’appelle batrachotoxine, un nom basé sur la racine grecque de grenouille.
“Les prédateurs qui attaquent ces grenouilles dendrobatidés sont paralysés si rapidement qu’ils ne peuvent pas s’attaquer aux grenouilles pour les tuer et les manger”, a déclaré l’un des chercheurs principaux d’une récente étude sur les batrachotoxines, William Catterall, professeur de pharmacologie à l’Université. de l’École de médecine de Washington.
“Il est si toxique qu’il suffit d’essuyer la sécrétion de toxine sur le dos d’une seule grenouille pour empoisonner plusieurs fléchettes, qui immobiliseront ou tueront chacune de grosses proies”, a-t-il noté.
Qu’est-ce qui rend leur toxine irréversible plus grave, par rapport à d’autres qui ciblent également les pores producteurs de signaux des cellules nerveuses et musculaires ?
On sait depuis longtemps que la batrachotoxine affecte les canaux ioniques sodium, qui contrôlent les impulsions électriques en régulant le flux de particules de sodium chargées à travers les membranes de ces cellules.
“La toxine agit par hyperactivation du canal sodium qui génère des potentiels d’action dans les nerfs et les muscles, provoquant ainsi une tempête mortelle d’hyperactivité des nerfs, des synapses et des cellules musculaires”, a déclaré Catterall.
En utilisant la microscopie électronique cryogénique à haute résolution, une équipe de recherche dirigée par des pharmacologues de la faculté de médecine de l’Université de Washington a déterminé, au niveau atomique, la structure du benzoate de batrachotoxine-A, un dérivé de la toxine, lorsqu’il est lié à son site récepteur sur le canal sodique cardiaque.
De manière inattendue, les chercheurs ont découvert que, contrairement à d’autres toxines, la batrachotoxine se lie en fait à deux sites récepteurs distincts mais similaires dans le canal sodique cardiaque. Cette action à double récepteur et ses effets multiformes fournissent des informations sans précédent sur les raisons pour lesquelles ce poison est si efficace, puissant et mortel.
Le mécanisme unique de puissance et de létalité élevées de la toxine pourrait également établir un nouveau paradigme permettant d’expliquer les actions d’autres toxines à létalité élevée, ont suggéré les chercheurs.
De telles études pourraient également conduire à de meilleures thérapies pour les affections résultant de certains problèmes de signalisation électrique dans les cellules et tissus excitables, tels que ceux du cœur, des muscles, des nerfs et du cerveau, provoqués par un dysfonctionnement d’un canal sodique.
Par exemple, Catterall a suggéré que les médicaments conçus pour être des inhibiteurs robustes au niveau des deux sites à double récepteur découverts dans cette étude pourraient également être des agents thérapeutiques précieux dans le traitement des troubles de l’hyperexcitabilité des cellules nerveuses et cardiaques. Ces troubles comprennent l’épilepsie, la douleur chronique et les arythmies.
Les résultats sur la toxine de la grenouille empoisonnée ont été publiés le 14 mars dans Nature Communications. Les auteurs principaux sont Lige Tonggu, Goragot Wisedchaisri et Tamer M. Gamal El-Din, et les auteurs principaux sont Catterall et Ning Zheng, tous membres du département de pharmacologie de l’École de médecine de l’UW. Ils ont collaboré à ces travaux avec des scientifiques du département de chimie de l’université de Stanford.
La recherche a été financée par les subventions de recherche des National Institutes of Health K08 HL145630, R35 NS111573, R01 HL112808 et R01 GM117263. Ning Zheng est un enquêteur du Howard Hughes Medical Institute. Une partie de cette recherche a été financée par la subvention U24GM129547 des National Institutes of Health Research et réalisée au Pacific Northwest Center for Cryo-EM de l’Oregon Health & Science University, un bureau des utilisateurs scientifiques du Département de l’énergie des États-Unis parrainé par l’Office of Biological & Recherche environnementale.
Note de l’éditeur: L’équipe de recherche honore la mémoire du Dr William A. Catterall (12 octobre 1946 – 28 février 2024), l’auteur principal de cet article, reconnu internationalement pour ses découvertes pionnières impliquant les canaux ioniques. Ses collègues scientifiques, Ning Zheng et Goragot Wisedchaisri, peuvent répondre aux questions des médias sur ces travaux.
Écrit par Leila Gray.
2024-03-15 20:33:59
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