Un traitement qui attaque deux protéines en même temps ouvre la porte au contrôle du pire cancer du sein

Le cancer du sein est le type de cancer le plus diagnostiqué et la quatrième cause de décès par cancer chez les femmes, avec plus de deux millions de cas dans le monde et 685 000 décès en 2020. 15 pour cent de ces cas sont des cancers du sein triple négatif. Son pronostic est sombre car la maladie est très résistante aux traitements existants car ses cellules, contrairement aux tumeurs hormonales, sont dépourvues des récepteurs ciblés par les médicaments contre le cancer du sein.

La nouvelle recherche, expérimentée sur des souris, montre qu’attaquer simultanément deux protéines impliquées dans la prolifération de la maladie réduit considérablement la tumeur. «Nous l’avons expérimenté chez la souris mais il a été constaté que cela empêche la maladie de progresser et c’est important car point de départ en vue d’un futur contrôle de la maladie”, déclare Pascual.

Des recherches antérieures avaient montré que le Enzyme LOXL2 favorise la croissance de ce type de cancer. Désormais, une équipe dirigée par des médecins du CRG Sara Sdelci oui Sandra Peiroen collaboration avec le groupe de recherche translationnelle sur le cancer gastro-intestinal non colorectal du Institut d’Oncologie de la Vall d’Hebrona réalisé plusieurs analyses pour évaluer l’aptitude de l’enzyme comme biomarqueur pour prédire le succès des traitements.

Ils pourraient collaborer

Ils ont découvert que l’expression de LOXL2 prédit uniquement les résultats des médicaments ciblant BRD4, une protéine qui favorise le cancer. Encouragés par l’intrigue de leurs découvertes, les chercheurs ont mené d’autres expériences pour évaluer si les deux protéines (LOXL2 et BRD4) pourraient collaborer pour aider les cellules du cancer du sein triple négatif à proliférer.

Après avoir analysé minutieusement l’interaction entre les deux protéines, il a été conclu que LOXL2 interagit avec une version de BRD4 située dans le noyau cellulaire. Ils ont également observé que cette interaction modifie l’expression de certains gènes favorisant la prolifération des cellules cancéreuses du sein triple négatives. “Nous avons vu que cette interaction des deux protéines favorisait la propagation de la maladie et nous avons cherché des moyens de l’arrêter”, explique-t-il. Laura Pascal.

Une façon d’arrêter les conséquences de l’interaction entre les deux protéines était de les inhiber. “Il a également été constaté que les meilleurs résultats pour arrêter la progression de la maladie se produisaient lorsque les deux étaient inhibés en même temps”, explique le chercheur du CRG. Ils ont constaté que l’inhibition simultanée des deux protéines perturbait ces interactions et contribuait à ralentir la croissance du cancer dans les cultures cellulaires (in vitro) et dans trois modèles de souris différents (vivant).

Combiner avec d’autres traitements

«Nous avons approfondi le niveau moléculaire pour comprendre comment les cellules du cancer du sein triple négatif se développent et avons découvert un nouveau mécanisme qui peut être exploité à des fins thérapeutiques. C’est émouvantcar une stratégie de double attaque ciblant les deux protéines pourrait être combinée avec d’autres traitements et transformer le cancer du sein triple négatif, passant d’une maladie au pronostic défavorable à une maladie contrôlable”, explique Laura Pascual.

Les résultats ont des implications importantes pour une classe expérimentale de médicaments connus sous le nom de Inhibiteurs de BET, qui ont montré des résultats prometteurs dans la lutte contre le cancer du sein triple négatif. Ces inhibiteurs agissent en compromettant la fonction de BRD4, mais n’ont pas pu atteindre la clinique car les cellules du cancer du sein triple négatif acquièrent une résistance au traitement. Les auteurs de l’étude estiment que la modulation simultanée de BRD4 et LOXL2 pourrait aider à surmonter cette résistance.

Le prochain défi sera de trouver un moyen de cibler simultanément et de manière sûre et efficace les deux protéines. Une stratégie possible consiste à combiner différents inhibiteurs. Les Inhibiteurs de BET Ils ciblent déjà différentes versions de BRD4 dans 30 essais cliniques, dont cinq ciblent le cancer du sein triple négatif. Les inhibiteurs de LOXL2 existent également, mais leur sécurité et leur efficacité dans le traitement du cancer n’ont pas été explorées.

«Il reste encore du travail à faire avant que nos résultats ne profitent aux patients, mais tout progrès dans la compréhension des mécanismes de cette maladie très agressive est une bonne nouvelle.» “Alors que nous continuons à élucider les mécanismes qui expliquent la prolifération du cancer du sein triple négatif, les problèmes de santé qui surviennent pourraient être plus gérables que nous le pensions”, conclut-il. Traîneau. «Avant de réaliser un essai clinique, il faut le tester en de plus grands échantillons d’animaux. “Nous devons déterminer la meilleure dose et mesurer le niveau de toxicité”, conclut Pascual.