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D’accord! Identification et impact du déficit en DHCR7 sur la ferroptose. a, Schéma de l’identification de Dhcr7 en tant que gène proferroptotique, à l’aide de la bibliothèque CRISPR-KO et de l’inhibition de GPX4. b, tracé volcanique du sgRNA enrichi en cellules sélectionnées avec RSL3 par rapport aux cellules témoins non traitées. c, analyse par immunoblot (IB) de DHCR7 et des principaux régulateurs de la ferroptose, à savoir FSP1, ACSL4 et GPX4 dans des cellules exprimant un sgARN ciblant DHCR7 et EGFP. Les valeurs représentent la moyenne ± écart-type du rapport entre la protéine d’intérêt et la β-actine, n = 3 expériences indépendantes. d, Quantification relative des concentrations de 7-DHC et de cholestérol dans les lignées cellulaires HT1080 transduites de manière stable avec un vecteur exprimant Cas9 et un sgRNA ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. e, Évaluation de la biosynthèse de novo du cholestérol, au moyen de la quantification du cholestérol 13C provenant du glucose 13C dans une cellule HT1080 exprimant le sgARN ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. Les données sont la moyenne ± écart-type de n = 3 puits d’une plaque à 6 puits provenant d’une expérience représentative (d, e). f, Toxicité dose-dépendante des inducteurs de ferroptose RSL3, ML210 et FIN56 dans les lignées cellulaires HT1080 transduites de manière stable avec un vecteur exprimant Cas9 et un sgRNA ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. La viabilité cellulaire a été surveillée à l’aide du bleu Alamar après 48 h (f) et représentée comme la moyenne ± écart-type de triples provenant d’un représentant de deux expériences indépendantes (f). *P < 0,05 ; analyse de variance bidirectionnelle (ANOVA) (d – f). Crédit : Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-023-06878-9
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Identification et impact du déficit en DHCR7 sur la ferroptose. a, Schéma de l’identification de Dhcr7 en tant que gène proferroptotique, à l’aide de la bibliothèque CRISPR-KO et de l’inhibition de GPX4. b, tracé volcanique du sgRNA enrichi en cellules sélectionnées avec RSL3 par rapport aux cellules témoins non traitées. c, analyse par immunoblot (IB) de DHCR7 et des principaux régulateurs de la ferroptose, à savoir FSP1, ACSL4 et GPX4 dans des cellules exprimant un sgARN ciblant DHCR7 et EGFP. Les valeurs représentent la moyenne ± écart-type du rapport entre la protéine d’intérêt et la β-actine, n = 3 expériences indépendantes. d, Quantification relative des concentrations de 7-DHC et de cholestérol dans les lignées cellulaires HT1080 transduites de manière stable avec un vecteur exprimant Cas9 et un sgRNA ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. e, Évaluation de la biosynthèse de novo du cholestérol, au moyen de la quantification du cholestérol 13C provenant du glucose 13C dans une cellule HT1080 exprimant le sgARN ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. Les données sont la moyenne ± écart-type de n = 3 puits d’une plaque à 6 puits provenant d’une expérience représentative (d, e). f, Toxicité dose-dépendante des inducteurs de ferroptose RSL3, ML210 et FIN56 dans les lignées cellulaires HT1080 transduites de manière stable avec un vecteur exprimant Cas9 et un sgRNA ciblant DHCR7 et EGFP comme contrôle. La viabilité cellulaire a été surveillée à l’aide du bleu Alamar après 48 h (f) et représentée comme la moyenne ± écart-type de triples provenant d’un représentant de deux expériences indépendantes (f). *P < 0,05 ; analyse de variance bidirectionnelle (ANOVA) (d – f). Crédit : Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-023-06878-9
Une équipe de scientifiques de l’Université d’Ottawa et de chercheurs d’autres universités et centres de recherche du monde entier ont découvert que le 7-déhydrocholestérol (7-DHC) est un suppresseur endogène de la ferroptose, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour le traitement de la mort cellulaire. maladies liées.
Les résultats sont publié dans la revue Nature.
La ferroptose est une forme de mort cellulaire caractérisée par l’accumulation de peroxydes lipidiques et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dépendantes du fer dans les cellules. Il s’agit d’un processus régulé distinct des autres formes de mort cellulaire, telles que l’apoptose et la nécrose.
Les chercheurs ont identifié une activité pro-ferroptotique de la 7-déhydrocholestérol réductase (DHCR7) et une fonction inattendue de pro-survie de son substrat, le 7-déhydrocholestérol (7-DHC).
“La fonction de survie du 7-DHC était surprenante car elle forme plus facilement des peroxydes que pratiquement tous les autres lipides, et la formation de peroxydes lipidiques est généralement associée à la ferroptose”, explique Derek Pratt, professeur titulaire de la chaire de recherche universitaire sur les radicaux libres. Chimie au Département de chimie et des sciences biomoléculaires de la Faculté des sciences de l’Université d’Ottawa.
Le professeur Pratt et ses étudiants Omkar Zilka (Ph.D.), Emily Schaefer (MSc) et Ife Ekpo (BSc) ont étudié comment l’accumulation de 7-DHC pourrait ralentir la ferroptose, constatant que même s’il s’oxyde plus rapidement que les autres lipides, les peroxydes formés à partir de celui-ci ne sont pas aussi toxiques pour la cellule.
Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’approches génétiques et pharmacologiques pour étudier le rôle du DHCR7 et du 7-DHC dans la ferroptose. Ils ont utilisé l’édition du gène CRISPR-Cas9 pour éliminer DHCR7 dans les cellules humaines et ont découvert que cela augmentait la sensibilité à la ferroptose.
Ils ont également montré que la reconstitution de l’activité DHCR7 dans ces cellules rétablissait la résistance à la ferroptose. En outre, ils ont découvert que le traitement avec le 7-DHC exogène protégeait les cellules de la ferroptose, tandis que l’inhibition de la synthèse du 7-DHC sensibilisait les cellules à la ferroptose. Ces résultats ont amené les chercheurs à conclure que le 7-DHC est un suppresseur endogène de la ferroptose.
“L’aspect le plus intéressant est peut-être qu’il semblerait que certains cancers régulent positivement le 7-DHC pour échapper à la ferroptose, ce qui suggère qu’il pourrait être ciblé pour le traitement du cancer”, explique le professeur Pratt.
Cette étude met en évidence le double rôle du 7-DHC dans la ferroptose, agissant à la fois comme bouclier favorisant la survie et comme avantage pour la croissance tumorale dans le lymphome de Burkitt. L’activité anti-ferroptose inattendue du 7-DHC fournit de nouvelles informations sur les mécanismes intrinsèques par lesquels les cellules cancéreuses échappent à la ferroptose, ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques potentielles ciblant cette adaptation métabolique.
Plus d’information:
Florencio Porto Freitas et al, Le 7-déhydrocholestérol est un suppresseur endogène de la ferroptose, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-023-06878-9
Informations sur la revue :
Nature
2024-02-01 00:20:01
1706737387
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