La recherche est une étape importante dans le développement de nouveaux médicaments efficaces.
Un nouvel antibiotique capable de lutter contre les bactéries résistantes.
Les antibiotiques ont longtemps été considérés comme un remède miracle contre les infections bactériennes. Cependant, de nombreux agents pathogènes ont évolué pour résister aux antibiotiques au fil du temps et la recherche de nouveaux médicaments devient donc plus urgente. Des chercheurs de la Université de Bâle faisaient partie d’une équipe internationale qui a utilisé l’analyse informatique pour identifier un nouvel antibiotique et déchiffré son mode d’action. Leur recherche est une étape importante dans la création de nouveaux médicaments puissants.
L’OMS qualifie le nombre croissant de bactéries résistantes aux antibiotiques de “pandémie silencieuse”. La situation est aggravée par le fait qu’il n’y a pas eu beaucoup de nouveaux médicaments introduits sur le marché au cours des dernières décennies. Même maintenant, toutes les infections ne peuvent pas être correctement traitées et les patients courent toujours le risque de subir des préjudices dus aux interventions de routine.
De nouvelles substances actives sont nécessaires de toute urgence pour arrêter la propagation des bactéries résistantes aux antibiotiques. Une découverte importante vient d’être faite par une équipe dirigée par des chercheurs de Université du Nord-Est à Boston et le professeur Sebastian Hiller du Biozentrum de l’Université de Bâle. Les résultats de cette recherche, qui faisait partie du projet « AntiResist » du Pôle de recherche national (PRN), ont récemment été publiés dans Microbiologie naturelle.
Des adversaires coriaces
Les chercheurs ont découvert le nouvel antibiotique Dynobactin par une approche de criblage informatique. Ce composé tue les bactéries Gram-négatives, qui comprennent de nombreux agents pathogènes dangereux et résistants. “La recherche d’antibiotiques contre ce groupe de bactéries est loin d’être anodine”, déclare Hiller. « Ils sont bien protégés par leur double membrane et offrent donc peu de possibilités d’attaque. Et au cours des millions d’années de leur évolution, les bactéries ont trouvé de nombreuses façons de rendre les antibiotiques inoffensifs.
L’année dernière seulement, l’équipe de Hiller a déchiffré le mode d’action de l’antibiotique peptidique Darobactin récemment découvert. Les connaissances acquises ont été intégrées dans le processus de sélection de nouveaux composés. Les chercheurs ont utilisé le fait que de nombreuses bactéries produisent des peptides antibiotiques pour se combattre. Et que ces peptides, contrairement aux substances naturelles, sont codés dans le génome bactérien.
Effet fatal
“Les gènes de ces antibiotiques peptidiques partagent une caractéristique”, explique le co-premier auteur, le Dr Seyed M. Modaresi. « Selon cette fonctionnalité, l’ordinateur a systématiquement passé au crible le génome entier de ces bactéries qui produisent de tels peptides. C’est ainsi que nous avons identifié Dynobactin. Dans leur étude, les auteurs ont démontré que ce nouveau composé est extrêmement efficace. Des souris atteintes d’une septicémie potentiellement mortelle causée par des bactéries résistantes ont survécu à l’infection grave grâce à l’administration de Dynobactin.
En combinant différentes méthodes, les chercheurs ont pu résoudre la structure ainsi que le mécanisme d’action de Dynobactin. Ce peptide bloque la protéine membranaire bactérienne BamA, qui joue un rôle important dans la formation et le maintien de l’enveloppe bactérienne protectrice externe. “La dynobactine colle à BamA de l’extérieur comme un bouchon et l’empêche de faire son travail. Ainsi, les bactéries meurent », explique Modaresi. “Bien que Dynobactin n’ait pratiquement aucune similitude chimique avec le Darobactin déjà connu, il a néanmoins la même cible sur la surface bactérienne. Ça, on ne s’y attendait pas au départ.
Un coup de pouce pour la recherche sur les antibiotiques
Au niveau moléculaire, cependant, les scientifiques ont découvert que Dynobactin interagit différemment avec BamA que Darobactin. En combinant certaines caractéristiques chimiques des deux, les médicaments potentiels pourraient être encore améliorés et optimisés. C’est une étape importante sur la voie d’un médicament efficace. “Le dépistage informatisé donnera un nouvel élan à l’identification des antibiotiques dont nous avons un besoin urgent”, déclare Hiller. “À l’avenir, nous souhaitons élargir notre recherche et étudier davantage de peptides en termes de pertinence en tant que médicaments antimicrobiens.”
Référence : “Identification informatique d’un antibiotique systémique pour les bactéries à Gram négatif” par Ryan D. Miller, Akira Iinishi, Seyed Majed Modaresi, Byung-Kuk Yoo, Thomas D. Curtis, Patrick J. Lariviere, Libang Liang, Sangkeun Son, Samantha Nicolau, Rachel Bargabos, Madeleine Morrissette, Michael F. Gates, Norman Pitt, Roman P. Jakob, Parthasarathi Rath, Timm Maier, Andrey G. Malyutin, Jens T. Kaiser, Samantha Niles, Blake Karavas, Meghan Ghiglieri, Sarah EJ Bowman, Douglas C. Rees, Sebastian Hiller et Kim Lewis Microbiologie naturelle.
DOI : 10.1038/s41564-022-01227-4
