Dans une étude publiée dans la revue Métabolisme naturel, les chercheurs ont traité des souris mâles suivant un régime riche en graisses (HFD) avec un inhibiteur de la transcription mitochondriale (IMT). Ils ont constaté que cela déplaçait le métabolisme des souris vers l’oxydation des acides gras, entraînant une perte de poids, l’inversion de l’hépatostéatose et une meilleure tolérance au glucose. En outre, ils ont observé une capacité réduite de phosphorylation oxydative (OXPHOS) et une régulation positive de l’oxydation des acides gras dans le foie, indiquant un recâblage du métabolisme mitochondrial provoqué par une expression réduite de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial (ADNmt).
Étude: L’inhibition de la transcription de l’ADNmt des mammifères agit paradoxalement pour inverser l’hépatostéatose et l’obésité induites par l’alimentation.y. Crédit d’image : nobeastsofierce/Shutterstock
Arrière-plan
Dans les années 1930, les tentatives visant à cibler les mitochondries pour le traitement de l’obésité au dinitrophénol (DNP) se sont révélées prometteuses, mais ont été entravées par de graves effets secondaires. La metformine, un léger inhibiteur du complexe I utilisé pour inhiber l’OXPHOS, est efficace contre le diabète et le cancer. Compte tenu du lien potentiel entre les bénéfices métaboliques et les propriétés anticancéreuses des médicaments ciblant les mitochondries, les chercheurs ont étudié si l’inhibiteur de la transcription mitochondriale (IMT), connu pour entraver le métabolisme tumoral, pourrait produire des effets métaboliques bénéfiques. Le traitement IMT dans les lignées de cellules tumorales a perturbé OXPHOS, entraînant une famine métabolique et la mort cellulaire. Malgré des effets drastiques sur les cellules cancéreuses, le traitement IMT chez les animaux entiers a été bien toléré. Par conséquent, les chercheurs de la présente étude ont cherché à déterminer si l’administration d’IMT à des animaux, dans le but de réduire modérément leur capacité en OXPHOS, pourrait entraîner des effets métaboliques positifs chez les souris en bonne santé et chez les souris métaboliquement défiées.
À propos de l’étude
Les souris mâles C57BL/6N ont été divisées en groupes Chow ou HFD pendant huit semaines, puis subdivisées pour un traitement de 4 semaines avec IMT ou un véhicule. Les souris ont été surveillées à l’aide du système complet de surveillance des animaux de laboratoire (CLAMS) pendant cinq jours. La teneur en lipides fécaux, la teneur en énergie et le taux d’échange respiratoire (RER) ont été analysés. Les taux de glycémie et d’insuline sérique ont été mesurés et des tests de tolérance au glucose intrapéritonéal (ipGTT) ont été effectués. Des tests de sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) ont été réalisés à l’aide d’îlots pancréatiques isolés.
L’histologie hépatique a été évaluée pour examiner l’hépatostéatose et la teneur en lipides dans le foie a été mesurée. Une analyse lipidomique a été réalisée pour évaluer les profils lipidiques, tandis que les activités sériques des aminotransférases et les taux d’albumine ont été mesurés pour évaluer la fonction hépatique. La protéomique quantitative sans étiquette a été utilisée pour identifier les protéines différentiellement exprimées dans les tissus hépatiques et les mitochondries.
Résultats et discussion
“Quatre semaines de traitement ont entraîné une augmentation inattendue du métabolisme des graisses, entraînant une perte de poids drastique, une réduction de l’accumulation de graisse dans le foie et une tolérance au glucose restaurée.” – Taolin Yuan (chercheur postdoctoral)
Le traitement IMT chez des souris nourries avec HFD a rapidement réduit le poids corporel d’environ 7 g après quatre semaines, principalement en raison d’une diminution de la masse grasse sans affecter la masse maigre. L’analyse histologique a montré une réduction de la taille des adipocytes dans le tissu adipeux blanc. Le traitement IMT n’a pas affecté la prise alimentaire, l’activité physique ou la teneur en lipides fécaux. Il n’y a eu aucun changement significatif dans la teneur énergétique totale des selles, ce qui suggère que la perte de poids induite par l’IMT n’est pas due à une malabsorption.
Le traitement IMT a augmenté la consommation d’oxygène chez les souris sous HFD, suggérant une amélioration du métabolisme. Cependant, l’analyse n’a pas clairement établi de lien entre cet effet et une augmentation de la dépense énergétique. Au lieu de cela, le traitement IMT a réduit le RER, indiquant une amélioration du métabolisme des graisses. Ces résultats suggèrent que l’IMT inverse l’obésité induite par un régime alimentaire riche en graisses en favorisant le métabolisme des graisses au niveau de l’organisme.
Les souris nourries avec HFD présentaient une glycémie à jeun normale mais une insuline sérique à jeun élevée, ce qui indique une résistance à l’insuline. Le traitement IMT a amélioré l’homéostasie du glucose en réduisant les taux de glycémie à jeun et d’insuline sérique et en normalisant les réponses ipGTT. L’IMT a réduit l’insuline circulante sans affecter la sécrétion d’insuline ou la biosynthèse dans les îlots pancréatiques isolés. L’amélioration de l’homéostasie du glucose chez les souris nourries avec HFD traitées par IMT résultait probablement d’une sensibilité accrue à l’insuline.
Le traitement IMT a réduit de manière significative l’hépatostéatose chez les souris nourries avec HFD, accompagnée d’une diminution de la teneur en lipides hépatiques et du poids. Une inversion de l’accumulation de diglycérides et de triglycérides a été observée dans le foie. La fonction hépatique s’est améliorée avec une réduction des activités des aminotransférases sériques. Les taux d’albumine sérique sont restés normaux. Ces résultats indiquent que l’IMT a efficacement inversé l’hépatostéatose induite par le régime alimentaire et normalisé la fonction hépatique.
Le traitement IMT a réduit de manière significative les transcrits codés par l’ADNmt et les niveaux d’ADNmt dans le foie de souris, probablement en raison d’une formation d’amorces d’acide ribonucléique (ARN) altérée, essentielle à la réplication de l’ADNmt. Il a modérément diminué les niveaux d’ADNmt dans le tissu adipeux blanc de l’épididyme (eWAT), mais n’a eu aucun impact significatif sur le muscle squelettique, le cœur ou le tissu adipeux brun (BAT). Les concentrations d’IMT étaient significativement plus élevées dans le plasma et le foie que dans d’autres tissus, indiquant une accumulation préférentielle dans le foie. Cette distribution tissulaire asymétrique explique l’effet inhibiteur prononcé de l’IMT sur la transcription de l’ADNmt dans le foie.
Le traitement IMT a modifié de manière significative environ 15 à 20 % des 4 408 protéines identifiées dans le protéome du tissu hépatique, principalement des protéines mitochondriales. Le traitement IMT a modifié de manière significative les niveaux de sous-unités OXPHOS et les activités des enzymes de la chaîne respiratoire, réduisant particulièrement les activités des complexes I, I/III et IV tout en maintenant les activités des complexes II et II/III. Il a été constaté que l’IMT recâble le métabolisme hépatique pour faciliter la dégradation des acides gras, conduisant à une inversion potentielle de l’obésité.
Conclusion
“C’est passionnant que nous ayons identifié une nouvelle stratégie potentielle pour traiter des maladies courantes comme l’obésité et le diabète de type 2.” – Professeur Nils-Göran Larsson (chercheur principal).
En conclusion, l’étude fournit des preuves solides que le traitement IMT améliore l’oxydation des acides gras dans le foie des souris nourries avec du HFD. Les changements métaboliques résultant d’une diminution de l’expression de l’ADNmt dans le foie offrent une stratégie potentielle de thérapie médicamenteuse ciblant l’obésité et les pathologies associées. Des recherches plus approfondies utilisant des substrats marqués par des isotopes dans des cellules hépatiques isolées ou des animaux entiers sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
2024-05-02 06:11:00
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