Un médicament potentiel semble prometteur ciblant une gamme de cancers induits par le KRAS en laboratoire

KRAS a été l’un des premiers gènes cancéreux jamais découverts, mais pendant longtemps, la protéine KRAS, qui cause le cancer, a été considérée comme « irrémédiable » avec une thérapie ciblée. Cela a commencé à changer en mai 2021, lorsque la Food and Drug Administration a approuvé le sotorasib (Lumakras®) pour les cancers du poumon causés par un KRAS mutation, appelée KRAS G12C. L’approbation historique du sotorasib était basée sur des années de recherche en laboratoire et d’essais cliniques, une grande partie de ces travaux menés par le médecin-chercheur Piro Lito, MD, PhD, et d’autres chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

Mais G12C n’est qu’une des nombreuses mutations dans KRAS (prononcé « kay-rass ») connu pour causer le cancer, et le cancer du poumon n’est qu’un des nombreux cancers liés à ces mutations. Dans un article publié 31 mai 2023, à Nature, des chercheurs dirigés par le Dr Lito ont rapporté des résultats passionnants pour une nouvelle molécule capable de bloquer de nombreuses autres formes mutées de la protéine KRAS. En laboratoire, le composé a été efficace pour bloquer la croissance de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, notamment le cancer du poumon, le cancer du côlon et le cancer du pancréas. Il était également efficace dans des modèles murins de cancers du poumon et colorectaux causés par le KRAS.

“KRAS est la protéine la plus fréquemment activée dans le cancer”, explique le Dr Lito, un oncologue thoracique qui dirige également un laboratoire du programme d’oncologie et de pathogenèse humaines de MSK. « Bien qu’ils soient importants, les médicaments que nous avons développés jusqu’à présent n’aident qu’un nombre limité de personnes. L’inhibiteur décrit dans cet article a des implications thérapeutiques clés pour le traitement des patients atteints de plusieurs types de cancer et plus KRAS mutations ».

Le composé inactive une gamme de protéines mutantes KRAS

Les cancers induits par le KRAS ont longtemps été considérés comme non médicamenteux en raison pour la forme inhabituelle de la protéine. Parce que KRAS est lisse et rond, il était difficile de trouver un médicament ciblé qui pourrait se coincer et bloquer l’activité de la protéine. Il y a dix ans, les chercheurs ont découvert que la version G12C de la protéine avait une petite poche qui s’ouvrait et se fermait, selon que la protéine était active ou non. En quelques années, des médicaments ont été développés qui pourraient tenir dans cette poche et désactiver la protéine. Mais ces médicaments étaient inefficaces contre d’autres formes de mutations de KRAS qui n’avaient pas la poche.

Le BI-2865, l’inhibiteur analysé dans cette étude, se lie à la protéine KRAS d’une manière différente, profitant de caractéristiques de la protéine qui n’étaient pas connues auparavant.

“Nous avons été surpris que le BI-2865 soit capable d’inactiver les mutants KRAS cancérigènes les plus fréquents”, déclare Dongsung Kim, PhD, associé de recherche du Dr Lito et premier auteur de l’étude. « On pensait que ces mutants étaient enfermés dans un état actif dans le cancer, mais si cela était vrai, ce médicament ne fonctionnerait pas du tout. Cette recherche ouvre une nouvelle direction dans notre compréhension de la façon dont ces mutations causent le cancer. En fait, des études en laboratoire ont montré que le nouvel inhibiteur était capable de bloquer 15 autres versions de KRAS en plus de la mutation G12C.

Déplacement de nouveaux inhibiteurs de KRAS vers des essais cliniques

Le BI-2865 a été développé par des chercheurs de la société pharmaceutique Boehringer Ingelheim, qui ont collaboré à cette étude et l’ont co-supervisée. Il s’agit d’un prototype qui devra être affiné avant d’être testé chez des patients, mais la société travaille sur de nouvelles molécules optimisées pour le développement clinique. Le Dr Lito prévoit de continuer à travailler avec les chercheurs de la société et espère avoir des médicaments qui pourraient être testés dans des essais cliniques d’ici un an.

“La capacité de cibler plusieurs mutants KRAS avec une seule molécule fournit des preuves plus définitives que KRAS est enfin médicamentable après plus de 40 ans de recherche”, déclare le Dr Lito. “Ce travail a le potentiel de bénéficier à un grand nombre de personnes atteintes de cancer, y compris les cancers du poumon, colorectal et pancréatique.”