Je dois l’admettre : je suis très fatigué de COVID-19, des histoires à ce sujet et de tout ce qui s’y rapporte. Déjà assez! Je n’aime absolument pas ce sujet. Nous voulons tous passer à autre chose, même si COVID apparemment n’a pas.
Mais j’aime voir une approche innovante qui s’en tient à une maladie, et c’est ce que nous avons ici. Des chercheurs du Dana Farber Cancer Institute, de l’Université de Harvard, de l’Université de Boston, de l’Université d’État du Colorado et du Massachusetts General Hospital ont mis au point une protéine thérapeutique qui imite le point d’attaque du SRAS-CoV-2 – le récepteur ACE2 – non seulement en détournant le virus de la liaison réelle récepteurs ACE2, mais en l’inactivant de manière irréversible. Découvrez-le en libre accès le 7 décembre article dans Avancées scientifiques.
Les vaccins sont la première ligne de défense, bien sûr, alors restez à jour ! Je me souviendrai toujours de mon premier contre COVID, au Gillette Stadium (même si je ne suis pas vraiment fan des Patriots). Le fait qu’une énorme communauté urbaine puisse se rassembler et diriger ses ressources et ses installations pour le bien commun comme ça m’a vraiment inspiré.
Mais j’ai toujours pensé que la meilleure deuxième ligne de défense contre cette chose n’était pas tant d’utiliser des anticorps, mais de la tromper pour qu’elle se fixe à quelque chose qu’elle pense être le récepteur ACE2, une protéine qui peut normalement être trouvée sortant du surface des cellules humaines dans poumons, cœur, reins et intestin. Cette étude montre le bien-fondé de cette approche, mais elle va également plus loin.
Il s’avère que lorsque le virus SARS-CoV-2 s’engage pleinement avec un véritable récepteur ACE2, sa protéine de pointe – que vous voyez sortir du virus dans toutes ces images sans fin de celui-ci – subit un changement irréversible qui l’engage à envahir le cellule mais élimine sa capacité supplémentaire à se fixer à un récepteur ACE2. La protéine de pointe se décompose en fait en deux morceaux, et celui qui peut se fixer à ACE2 est perdu à jamais :
Si nous pouvions concevoir un leurre ACE2 de la bonne manière, alors, peut-être que le virus s’y fixerait et serait trompé en pensant qu’il a attaqué une cellule, et la protéine de pointe subirait la même rupture irréversible et ne pourrait pas aller après plus de cellules. Plus nous pourrions frapper de protéines de pointe sur une particule virale, plus elle deviendrait lamer :
Entrant dans cette recherche, c’était un aspect qui n’était pas clair. Un leurre ACE2 serait-il capable non seulement de s’attacher au virus, mais aussi de le tromper pour qu’il s’inactive dans la pratique ?
Si tel est le cas, nous aurions quelques avantages clés par rapport aux anticorps.
Les anticorps thérapeutiques contre le SRAS-CoV-2 sont également dirigés contre la protéine de pointe, ce qui est tout à fait logique car c’est ce avec quoi vous voulez interférer, afin que le virus ne puisse pas attaquer vos cellules. Mais les anticorps se fixent à la protéine de pointe de la manière aléatoire dont ils finissent par le faire, et non en imitant l’ACE2. Ainsi, bien qu’un anticorps de variété de jardin adhère parfaitement au virus, il ne provoquera pas ce changement irréversible et invalidant car le virus ne pense pas qu’il a trouvé un ACE2 ; il pense juste qu’il a un gros morceau de chewing-gum collé à son visage.
L’autre chose est que la protéine de pointe évolue rapidement, donc un anticorps qui fonctionne très bien sur une variante pourrait mal fonctionner avec une nouvelle variante. Nous avons certainement vu cela dans la pratique. Omicron, par exemple, est assez résistant à un certain nombre d’anticorps qui fonctionnaient sur des variantes plus anciennes comme Delta, car la protéine de pointe d’Omicron a beaucoup évolué ; il a plus de 30 mutations en elle! Donc ces vieux anticorps ne le reconnaissent plus. Même Paxlovid, un antiviral à petite molécule, est perdre son emprise également sur les nouvelles variantes.
Mais peu importe à quel point un virus change, sa protéine de pointe doit mieux conserver sa capacité à adhérer à l’ACE2 humain. Si ce n’est pas le cas, ce virus va directement dans la poubelle de l’évolution. Donc, si nous pouvons concevoir un leurre qui ressemble à ACE2 pour le virus et qui a également une bonne stabilité et sécurité dans le corps, alors nous aurons une arme qui fonctionne contre tout variantes du SRAS-CoV-2, nouvelles et anciennes, quelle que soit leur évolution, et en fait même contre d’autres coronavirus méchants qui pourraient survenir à l’avenir.
OK alors, qu’est-ce qu’un bon leurre ACE2 doit avoir ? Il faut…
- Ressemble beaucoup à ACE2 pour que toutes les variantes virales le reconnaissent et veuillent le poursuivre
- Soyez libre de flotter, ne soyez pas attaché aux cellules comme le vrai ACE2
- Avoir une vie raisonnablement longue dans le corps
- Être capable de pénétrer dans les tissus où le virus peut se cacher
- Évitez d’avoir les fonctions de modification du sang du véritable ACE2, donc nous n’exagérons pas
- Ne pas provoquer une apocalypse de la réponse immunitaire chez le patient
La partie 1 est assez simple. Nous savons à quoi ressemble ACE2 lorsqu’il est en place et travaille à la surface d’une cellule (voir l’image principale du journal). Nous devons donc garder intacte la partie qui colle à la protéine de pointe. La question principale est de savoir quelle quantité devons-nous en conserver ? Les auteurs ont essayé quelques choses différentes là-bas, et honnêtement, c’est un peu d’essais et d’erreurs. Mais à la fin, ils ont constaté que cela fonctionnait mieux lorsqu’ils gardaient plus de protéine ACE2, même les parties auxquelles la protéine de pointe ne s’attache pas.
Nous pouvons en fait frapper les parties 2, 3 et 4 en même temps en combinant notre leurre ACE2 avec la moitié inférieure d’un anticorps (sa région “Fc”). Cela configure notre leurre pour qu’il se comporte comme un anticorps conventionnel, sauf avec son extrémité commerciale conçue par nous. Voici comment un anticorps naturel se compare à cette « fusion Fc » que nous allons créer :
Comme tout autre anticorps, ce leurre de fusion Fc sera soluble, il traîner pendant un certain temps, et il pourra pénétrer dans la plupart des tissus, même le placenta.
La partie 5 n’est pas trop difficile. Le travail important d’ACE2, lorsqu’il n’est pas réquisitionné par des virus, est de modifier les hormones qui régulent la pression artérielle. Donc, à moins qu’il y ait un avantage à changer cela, ce qui n’a jamais été démontré, nous préférons ne pas jouer avec en ajoutant une tonne d’ACE2 actifs partout. Heureusement, tout ce que nous avons à faire est de changer deux acides aminés dans notre leurre ACE2 pour le rendre inactif tout en conservant sa structure de type ACE2.
Et la partie 6, l’apocalypse immunitaire ! Lorsqu’un anticorps adhère à quelque chose, sa région Fc peut attirer une galerie de cellules de voyous du système immunitaire pour attaquer ladite chose :
Mais encore une fois, dans l’esprit de ne pas trop déconner, les auteurs ont modifié Fc (encore une fois avec deux changements d’acides aminés spécifiques) afin qu’il n’ait pas cette capacité. Cela ne veut pas dire que c’est nécessairement le meilleur choix ; les autres ont laissé Fc seul et l’ont laissé être actif dans leurs conceptions de fusion Fc. La question est, voulons-nous encourager une réponse inflammatoire chez un patient qui a déjà beaucoup d’inflammation due au COVID-19 ? Je dirais donc que je suis d’accord avec les auteurs ici que nous devrions mettre le Fc actif en veilleuse. Entraînons simplement les particules virales et restons-en là pour le moment.
Alors, comment le leurre ACE2 a-t-il fonctionné ? Tout d’abord, dans les cellules humaines, il a neutralisé le SRAS-CoV-2 “original” (WA01/2020) très bien, tout comme un panel d’anticorps thérapeutiques anti-COVID courants (sotrovimab, cilgavimab, tixagevimab, casirivimab et imdevimab). Mais contre Omicron, tous ces autres ont perdu beaucoup de leur puissance, comme la FDA l’a également observé et averti environ, mais le leurre ACE2 en fait gagné puissance. Il a été démontré que le leurre s’attache efficacement aux variantes Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon et Omicron.
Il avait également une demi-vie respectable dans le sérum sanguin des hamsters de 52 heures. Ce n’est pas aussi bon qu’un vrai anticorps, mais ce n’est pas mal non plus.
Et la réponse à l’autre grande question – le leurre ACE2 peut-il faire changer la protéine de pointe de manière irréversible comme le vrai ACE2? – était oui. Il a été démontré que le leurre provoque la séparation des composants S1 et S2 de la protéine de pointe, d’autant plus à des doses plus élevées, et pas du tout lorsqu’aucun leurre n’est ajouté.
Les essais cliniques sont donc suivant, et nous avons là des raisons d’être optimistes. Dès 2020, il y avait 13 médicaments approuvés par la FDA de type Fc-fusion, donc ce n’est pas comme si nous étions dans des eaux inconnues. Nous savons que cette approche peut être sûre et efficace, et nous espérons que celle-ci suivra la même trajectoire.
Comme toujours, je ne veux pas dire qu’il s’agit du seul groupe à étudier ceci ou qu’il va résoudre à lui seul tous les problèmes du monde, mais je veux simplement donner un aperçu de ce qui se passe dans ce domaine, de ce que pense est, et où il semble aller.
Mais si cela réussit, nous aurons une approche qui n’est plus soumise aux caprices d’un virus en mutation, mais place plutôt un piège à la seule porte que le virus peut utiliser pour entrer. Et cela nous donnera un plan pour aider soyons mieux préparés contre les futures pandémies virales. Doublure argentée !
