Un échec de la suppression immunitaire pré-transplantation – Explorateur de recherche L’Université de Manchester

TY-CONF

T1 – Cytopénie à médiation immunitaire après une greffe de sang de cordon pour le syndrome de Hurler : un échec de la suppression immunitaire avant la greffe

AU – Deambrose, David

AU – Hum, Ryan

AU – Bonney, Denise

AP – 2018

Y1 – 2018

N2 – Contexte : Le syndrome de Hurler est le phénotype le plus sévère de la mucopolysaccharidose 1 (MPS1H) avec un déficit sévère de l’enzyme lysosomale alpha-L-iduronidase provoquant une accumulation d’héparane et de dermatane sulfate, des manifestations somatiques et du SNC et une mort prématurée. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) modifie le phénotype de la maladie et prévient la mort précoce, et est la norme de soins dans cette condition. L’utilisation d’une « hiérarchie des donneurs » établie recommandant la greffe de sang de cordon non apparenté (UCBT) en l’absence d’un frère ou d’une sœur HLA compatible, non porteur, a entraîné une amélioration des taux de greffe et de survie et de meilleurs niveaux post-enzymes avec une amélioration somatique et CNS. résultats cliniques. Cependant, l’UCBT pour les affections malignes et non malignes a entraîné des taux élevés de maladies auto-immunes post-transplantation, le plus souvent la cytopénie auto-immune (CIA). Nous rapportons une large cohorte de patients MPS1H recevant une UCBT à base de busulfan et montrons que la CIA est une complication fréquemment rencontrée du traitement avec une morbidité associée significative et nous identifions des facteurs de risque importants pour sa survenue. Méthodes : Il s’agissait d’une étude observationnelle rétrospective de patients subissant une première UCBT pour le syndrome de Hurler au Royal Manchester Children’s Hospital entre le 30 septembre 2004 et le 15 mars 2018. Un épisode d’AIC a été défini comme un épisode de cytopénie simple ou multi-lignée survenant après la prise de greffe, confirmé par la présence d’anticorps ou diagnostiqué sur le base des caractéristiques cliniques, biochimiques et pathologiques. Tous les patients ont reçu du busulfan ciblé pK pour atteindre des niveaux myéloablatifs entre 80 et 90 mg/L x h. Le conditionnement entre 2004 et mai 2010 était avec du busulfan et du cyclophosphamide (BuCy), puis de la fludarabine et du busulfan (FluBu) sur la base de l’efficacité équivoque rapportée et du profil de toxicité favorable du conditionnement FluBu. Tous les patients ont reçu une sérothérapie avec de la globuline anti-thymocyte (ATG) 10 mg/kg pour la déplétion in vivo des lymphocytes T. Le moment de l’ATG était soit distal (jour -4 à -1) soit proximal (jour -9 à -6) conformément au consensus international de l’époque. Les variables évaluées dans l’analyse statistique étaient les médicaments de conditionnement, le moment de l’ATG, le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes, l’âge à la greffe, la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et la dose totale de cellules nucléées. Résultats et discussion : Trente-six patients ont subi une première UCBT pour le syndrome de Hurler. Il y a eu 8 épisodes d’AIC (22 %), avec un début médian post-UCBT de 66 jours (intervalle de 22 à 236 jours). Le nombre médian de thérapies nécessaires était de 4 (fourchette de 0 à 8), avec une durée de la maladie allant de 10 à 215 jours. Il n’y a eu aucun décès, bien qu’il y ait eu 2 épisodes d’hémorragies potentiellement mortelles. Le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes (p = 0,004), le conditionnement FluBu (p = 0,03) et l’utilisation de l’ATG proximal (p = 0,016) étaient des facteurs de risque significatifs de CIA en analyse univariée (voir figure 1). Le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes était le prédicteur le plus significatif dans l’analyse multivariée (AOR 5,796, IC 0,921-36,474). Cela confirme que l’AIC est une complication fréquente, grave mais survivable de l’UCBT pour le syndrome de Hurler. Ces données indiquent que l’équilibre entre l’immunité du receveur et l’immunité du greffon a un impact sur le risque et la gravité de la CIA, nécessitant un examen international plus large des données du registre pour définir la fréquence de la CIA dans cette population et une analyse des facteurs de risque qui y prédisposent. En définissant mieux ces facteurs de risque, nous pouvons identifier les patients chez qui le conditionnement pourrait être modifié pour réduire le risque. Figure 1. Analyse univariée des variables prédisant un épisode de cytopénie auto-immune. L’ALC (p = 0,004), le moment ATG (0,016) et les médicaments de conditionnement (p = 0,032) étaient des facteurs de risque significatifs. GVHD = maladie du greffon contre l’hôte ATG = globuline anti-thymocyte

AB – Contexte : Le syndrome de Hurler est le phénotype le plus sévère de la Mucopolysaccharidose 1 (MPS1H) avec un déficit sévère de l’enzyme lysosomale alpha-L-iduronidase provoquant une accumulation d’héparane et de dermatane sulfate, des manifestations du SNC et somatiques et un décès prématuré. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) modifie le phénotype de la maladie et prévient la mort précoce, et est la norme de soins dans cette condition. L’utilisation d’une « hiérarchie des donneurs » établie recommandant la greffe de sang de cordon non apparenté (UCBT) en l’absence d’un frère ou d’une sœur HLA compatible, non porteur, a entraîné une amélioration des taux de greffe et de survie et de meilleurs niveaux post-enzymes avec une amélioration somatique et CNS. résultats cliniques. Cependant, l’UCBT pour les affections malignes et non malignes a entraîné des taux élevés de maladies auto-immunes post-transplantation, le plus souvent la cytopénie auto-immune (CIA). Nous rapportons une large cohorte de patients MPS1H recevant une UCBT à base de busulfan et montrons que la CIA est une complication fréquemment rencontrée du traitement avec une morbidité associée significative et nous identifions des facteurs de risque importants pour sa survenue. Méthodes : Il s’agissait d’une étude observationnelle rétrospective de patients subissant une première UCBT pour le syndrome de Hurler au Royal Manchester Children’s Hospital entre le 30 septembre 2004 et le 15 mars 2018. Un épisode d’AIC a été défini comme un épisode de cytopénie simple ou multi-lignée survenant après la prise de greffe, confirmé par la présence d’anticorps ou diagnostiqué sur le base des caractéristiques cliniques, biochimiques et pathologiques. Tous les patients ont reçu du busulfan ciblé pK pour atteindre des niveaux myéloablatifs entre 80 et 90 mg/L x h. Le conditionnement entre 2004 et mai 2010 était avec du busulfan et du cyclophosphamide (BuCy), puis de la fludarabine et du busulfan (FluBu) sur la base de l’efficacité équivoque rapportée et du profil de toxicité favorable du conditionnement FluBu. Tous les patients ont reçu une sérothérapie avec de la globuline anti-thymocyte (ATG) 10 mg/kg pour la déplétion in vivo des lymphocytes T. Le moment de l’ATG était soit distal (jour -4 à -1) soit proximal (jour -9 à -6) conformément au consensus international de l’époque. Les variables évaluées dans l’analyse statistique étaient les médicaments de conditionnement, le moment de l’ATG, le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes, l’âge à la greffe, la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et la dose totale de cellules nucléées. Résultats et discussion : Trente-six patients ont d’abord subi UCBT pour le syndrome de Hurler. Il y a eu 8 épisodes de CIA (22 %), avec un début médian post-UCBT de 66 jours (intervalle de 22 à 236 jours). Le nombre médian de thérapies nécessaires était de 4 (fourchette de 0 à 8), avec une durée de la maladie allant de 10 à 215 jours. Il n’y a eu aucun décès, bien qu’il y ait eu 2 épisodes d’hémorragies potentiellement mortelles. Le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes (p = 0,004), le conditionnement FluBu (p = 0,03) et l’utilisation de l’ATG proximal (p = 0,016) étaient des facteurs de risque significatifs de CIA en analyse univariée (voir figure 1). Le préconditionnement du nombre absolu de lymphocytes était le prédicteur le plus significatif dans l’analyse multivariée (AOR 5,796, IC 0,921-36,474). Cela confirme que l’AIC est une complication fréquente, grave mais survivable de l’UCBT pour le syndrome de Hurler. Ces données indiquent que l’équilibre entre l’immunité du receveur et l’immunité du greffon a un impact sur le risque et la gravité de la CIA, nécessitant un examen international plus large des données du registre pour définir la fréquence de la CIA dans cette population et une analyse des facteurs de risque qui y prédisposent. En définissant mieux ces facteurs de risque, nous pouvons identifier les patients chez qui le conditionnement pourrait être modifié pour réduire le risque. Figure 1. Analyse univariée des variables prédisant un épisode de cytopénie auto-immune. L’ALC (p = 0,004), le moment ATG (0,016) et les médicaments de conditionnement (p = 0,032) étaient des facteurs de risque significatifs. GVHD = maladie du greffon contre l’hôte ATG = globuline anti-thymocyte

UR – https://www.mendeley.com/catalogue/2b41cbd2-dc67-39b1-b0ec-c6f3ab0c8640/

U2 – 10.1182/sang-2018-99-112995

DO – 10.1182/sang-2018-99-112995

M3 – Résumé

SP-3374

PE-3374

EST –