Un « crayon » génétique permet d’obtenir la rémission d’une leucémie mortelle chez deux adolescents sans espoir | Science

C’est l’une des histoires les plus fascinantes de la médecine. Le chercheur espagnol Francis Mojica a découvert par hasard, en 2003, que certains microbes de certaines salines d’Alicante utilisent des ciseaux moléculaires pour éliminer les virus envahisseurs en découpant leur matériel génétique. La chimiste américaine Jennifer Doudna et la biochimiste française Emmanuelle Charpentier ont réalisé en 2012 que ces ciseaux microbiens, nommés CRISPR, pouvaient être utilisés pour modifier l’ADN et ont fini par remporter le prix Nobel. En 2016, le chimiste américain David Liu a inventé la deuxième génération d’outils CRISPR, des éditeurs de base, plus comme un crayon avec une gomme, capables d’effacer une seule lettre de l’ADN et de la remplacer par une autre. Il y a un an, Alyssa, une adolescente britannique de 13 ans atteinte d’une leucémie très agressive, est devenue la première personne à bénéficier des éditeurs de la fondation. Aujourd’hui, Alyssa est à la maison, en rémission complète de son cancer. Les scientifiques impliqués publient ce mercredi les détails de votre dossier et ceux de deux autres jeunes hommes.

Les trois patients étaient condamnés à mourir d’une leucémie aiguë lymphoblastique de type T, un cancer du sang qui ne répondait pas à la chimiothérapie ou à la greffe de moelle osseuse. L’équipe médicale, dirigée par Wasim Qasim, de l’University College London, a eu recours aux traitements révolutionnaires CAR-T, une thérapie qui consiste à extraire les globules blancs des patients, à les reconcevoir en laboratoire pour multiplier leur capacité à détruire les cellules cancéreuses, et à les réintroduire chez les patients. Dans ce cas, les chercheurs ont utilisé des globules blancs de donneurs, mais ont utilisé des éditeurs de base – le crayon avec une gomme – pour les transformer en super globules blancs universels.

L’équipe de Qasim annoncée en décembre le succès obtenu avec Alyssa, lors de la réunion annuelle de l’American Society of Hematology. Ce mercredi, les chercheurs révèlent l’existence de deux autres patients anonymes, deux garçons qui avaient 15 et 13 ans au moment du diagnostic. Le traitement a permis d’obtenir une “rémission profonde” de la leucémie du jeune de quinze ans en un mois seulement. Le troisième cas, en revanche, était tragique. Le jeune de 13 ans a répondu à la thérapie CAR-T mais a souffert d’une infection à levures endémique Aspergillus niger dans ses poumons et mourut, selon résultats publiés dans le magazine spécialisé Le New England Journal of Medicine.

L’immunologiste américain Carl Juin, le père des traitements CAR-T, compare certains de ses résultats à des résurrections bibliques, “comme celle de Lazare”, selon ce qu’il a raconté dans une interview à EL PAÍS en septembre. Depuis 2010, les rémissions complètes de tumeurs sanguines (leucémies, myélomes et lymphomes) se comptent par centaines. Cependant, il reste encore des problèmes à résoudre, comme le souligne l’immunologiste Jordi Minguillon, de l’hôpital madrilène La Paz. L’un d’eux est que la thérapie détruit également les cellules saines du système immunitaire, abaissant les défenses. « Les patients peuvent contracter des infections importantes peu de temps après avoir reçu un traitement, et elles peuvent être très graves. C’est l’un des inconvénients potentiels de cette thérapie », explique-t-il. Le prix est un autre obstacle. Les produits pharmaceutiques facturent plus de 300 000 euros pour chaque patient traité avec CAR-T, bien que les hôpitaux publics s’efforcent de développer des alternatives moins chères.

Les traitements pour les trois adolescents ont été effectués au Great Ormond Street Children’s Hospital de Londres, en partie financé par le droit d’auteur du personnage Peter Pan, puisque son créateur, le romancier écossais James Matthew Barrie, en a fait don à l’institution en 1929. L’objectif des chercheurs est de boucler l’essai clinique auprès d’une dizaine de patients, âgés de six mois à 16 ans. La leucémie aiguë lymphoblastique T est une maladie très rare, elle est rarement diagnostiquée 100 cas chaque année en Espagne, selon les chiffres de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras. Pour les patients qui rechutent après une greffe de moelle osseuse, le pronostic est sombre, avec moins de 15 % de survie à long terme.

La thérapie des trois adolescents est un échantillon de l’avant-garde de la médecine. Des chercheurs ont utilisé un virus pour introduire un récepteur dans les globules blancs d’un donneur ayant une affinité pour les cellules cancéreuses. Les scientifiques ont utilisé le crayon génétique pour inactiver trois gènes dans les globules blancs, avec trois objectifs : les empêcher de s’entretuer, les rendre résistants aux traitements anticancéreux parallèles et les rendre aptes au don. Grâce à ces modifications, les superglobules blancs peuvent identifier les cellules cancéreuses et les tuer.

Alyssa serait décédée sans les éditeurs de base

Lluís Montoliu, généticien

L’hôpital La Paz de Madrid a lancé son programme CAR-T pour les enfants et les adolescents en 2020, avec des globules blancs des patients eux-mêmes. Depuis lors, il a eu environ 30 patients, notamment avec un autre type de leucémie, de type B, selon Jordi Minguillón. La survie dépasse les 50% même dans les thérapies les plus expérimentales, mais l’immunologiste reste prudent. « C’est très encourageant, mais c’est comme courir un marathon. On peut démarrer avec une vitesse record, mais il faut finir la course », prévient-il. Les cellules cancéreuses sont souvent laissées pour compte, ce qui peut entraîner une rechute. Minguillón souligne que le grand avantage de l’essai de Londres est qu’il permet l’utilisation de globules blancs de donneurs, un facteur décisif lorsque les patients sont très malades et immunodéprimés. Le traitement est un pont vers une nouvelle greffe de moelle osseuse – la moelle des os qui contient l’usine de cellules sanguines -, qui reconstruit les défenses.

le généticien Lluís Montoliu montre son étonnement devant la rapidité des résultats. « David Liu a lancé les éditeurs de la fondation en 2016. Alyssa est guérie par eux en mai 2022. Seulement six ans ! C’est une étape importante », se réjouit le chercheur, du Centre national de biotechnologie, à Madrid. Montoliu souligne que l’équipe de Waseem Qasim aurait pu utiliser les outils CRISPR de première génération, les ciseaux, pour modifier les globules blancs, mais le crayon génétique de Liu a permis une précision qui évite les dommages collatéraux dangereux à l’ADN.

« Alyssa serait décédée sans les éditeurs de la base. Et le saut est à peine de six ans à partir du moment où une idée sort de nulle part, la science fondamentale, jusqu’à ce que cette idée soit devenue une réalité. La chose habituelle en biomédecine est que 10 ou 20 ans passent. Cela me semble incroyable », souligne Montoliu. Son équipe utilise déjà des éditeurs de base pour tenter de transformer certaines cellules de la rétine de souris atteintes d’albinisme, associé à une perte d’acuité visuelle.

David Liu lui-même, de l’Université de Harvard, est co-fondateur d’une société, Beam Therapeutics, qu’il a lancée en novembre un essai avec des éditeurs de bases de données chez les patients atteints de drépanocytose, une maladie héréditaire grave des globules rouges. Une autre société américaine, Verve Therapeutics, utilise expérimentalement depuis juillet éditeurs de base pour inactiver un gène associé à des niveaux élevés de mauvais cholestérol. Et l’outil a également obtenu des résultats très prometteurs chez la souris, corrigeant des affections cardiaques courantes. Montoliu n’a aucun doute : « Les éditeurs de bases de données sont là pour rester. Ce sont eux qui vont réussir à la clinique.

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