Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont de plus en plus utilisés car les cliniciens les prescrivent à des patients atteints de différentes tumeurs malignes. Comme leur utilisation continue d’augmenter, les cliniciens doivent être conscients des effets secondaires, qui sont de nature auto-immune. Le diabète auto-immun a été décrit dans le passé alors que des patients étaient traités avec des inhibiteurs de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), mais il survient généralement après le quatrième ou le cinquième cycle du patient. Dans cette présentation de cas, nous décrivons un patient sans antécédent de diabète de type 1 ou 2 se présentant aux urgences avec une acidocétose diabétique sévère. Au moment de la présentation, il en était à son 22e cycle de nivolumab pour un carcinome à cellules rénales métastatique. Le patient a finalement été traité avec succès, mais à sa sortie, on lui a prescrit une forte dose d’insuline pour contrôler sa glycémie à la maison. Nous avons attribué son nouveau diagnostic de diabète insulino-dépendant au nivolumab, un inhibiteur de PD-1.
Introduction
Il y a eu beaucoup de progrès dans l’immunothérapie du cancer dans plusieurs tumeurs malignes différentes, qui étaient réfractaires à la chimiothérapie standard dans le passé [1]. Alors que les cliniciens commencent à utiliser davantage d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les événements indésirables liés au système immunitaire continuent d’augmenter [1]. On estime que les événements indésirables liés au système immunitaire chez les patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont d’environ 10 à 20 % et ces événements peuvent être relativement graves avec une morbidité et une mortalité élevées. [1]. Il y a eu quelques rapports de cas introduits dans la littérature de patients qui sont sous inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et qui présentent une acidocétose diabétique (ACD) et un nouveau diabète nécessitant de l’insuline après le quatrième ou le cinquième cycle de traitement du patient ; cela se produit chez moins de 1 % des patients qui prennent ces médicaments [2]. Nous présentons un patient de 48 ans atteint d’un carcinome rénal métastatique à son 22e cycle de nivolumab, sans antécédent de diabète, se présentant aux urgences avec une ACD sévère.
Présentation du cas
Un homme de 48 ans ayant des antécédents médicaux de carcinome rénal métastatique sous immunothérapie s’est présenté à l’hôpital avec une plainte principale de nausées, vomissements et malaises. L’apparition des symptômes a eu lieu environ cinq jours avant la présentation. Le patient se plaignait également de polyurie et de polydipsie. Il a nié toute fièvre, frissons, essoufflement, douleur thoracique, hématémèse ou hémoptysie. Les signes vitaux du patient étaient significatifs pour une tachycardie sinusale avec un rythme de 110 à 120 battements par minute, et le reste des signes vitaux étaient dans les limites normales. Un examen physique a révélé des muqueuses sèches, mais était par ailleurs sans particularité. Des études de laboratoire ont été obtenues et les gaz sanguins veineux ont révélé un pH de 7,03 avec une pression partielle normale de dioxyde de carbone (pCO2) et une pression partielle d’oxygène (pO2) indiquant une acidose métabolique sévère. La formule sanguine complète était significative pour la leucocytose à 19,41 K/mcL et un taux d’hémoglobine de 17,9 g/dL avec une ligne de base de 12-13 g/dL. Plus particulièrement, le patient était hyperglycémique à 1190 mg/dL avec un taux de bicarbonate de 6 mmol/L et son trou anionique était nettement élargi à 41. Le patient avait également une atteinte rénale aiguë avec une créatinine de 2,48 mg/dL, élevée de une ligne de base de 1,3-1,4 mg/dL. Il existait une acidose lactique de type B de 7,2 mmol/L. L’analyse d’urine était positive pour le glucose et les corps cétoniques.
Compte tenu de l’acidose métabolique à trou anionique, de l’hyperglycémie et de la cétose, le patient semblait être atteint d’ACD sévère. Le patient a été traité pour une ACD avec de l’insuline à action brève intraveineuse, une réanimation liquidienne intraveineuse et une réplétion électrolytique avec une surveillance fréquente de sa glycémie et des panels métaboliques de base. Le patient a eu besoin d’une titration significative du goutte-à-goutte d’insuline avec plus de 100 unités d’insuline à action brève administrées par le goutte-à-goutte et l’injection d’insuline combinés. Plus tard, l’ACD du patient a disparu, mais le patient a eu besoin d’un régime d’insuline basal-bolus, qui consistait en 30 unités d’insuline à action prolongée au coucher avec 10 unités d’insuline à action courte avec les repas et c’était aussi son régime à domicile.
Chose intéressante, le patient n’avait pas d’antécédents personnels ou familiaux de diabète et n’avait pas pris de médicaments contre le diabète dans le passé. Le seul médicament que le patient prenait était le nivolumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) pour son cancer métastatique des cellules rénales, qu’il prenait depuis environ 10 mois. Le patient en était actuellement à son 22e cycle d’immunothérapie et recevait sa perfusion toutes les deux semaines. La dernière fois qu’il a reçu sa perfusion, c’était trois jours avant la présentation.
Lors de l’examen du dossier, le patient avait un taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) de 4,8 % un an auparavant et le taux d’HbA1c lors de cette admission était de 6,5 %, ce qui dépasse à peine le seuil de diagnostic du diabète. Pour évaluer le diabète de type 1 par rapport au diabète de type 2, un niveau de peptide C a été obtenu, qui était nettement bas à 0,5 ng/mL, indiquant une faible réserve d’insuline. L’insuffisance pancréatique due à une pancréatite dans le cadre d’un carcinome à cellules rénales métastatique a également été prise en compte ; cependant, une imagerie abdominale récente était négative pour les métastases pancréatiques, et les niveaux d’amylase et de lipase étaient dans les limites normales, ce qui rend cette étiologie moins probable. Cette image semblait être plus cohérente avec le diabète sucré auto-immun de type 1. Étant donné que le patient recevait un traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, on pensait que l’immunothérapie du patient induisait un diabète sucré fulminant de type 1 entraînant une ACD sévère.
Discussion
Il y a environ 65 000 nouveaux cas de carcinome à cellules rénales diagnostiqués chaque année aux États-Unis, avec environ 15 000 décès [3]. Le nivolumab est un anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1 qui bloque sélectivement l’interaction entre PD-1 et ses ligands PD-L1 et PD-L2 ; un mécanisme qui conduit normalement à une régulation négative de la réponse immunitaire cellulaire et cela permet l’amélioration de la fonction des cellules T permettant une plus grande activité anti-tumorale [1]. En 2015, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le nivolumab pour les patients atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé [4].
Comme on peut le prévoir, les effets secondaires des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont généralement de nature auto-immune. [2]. Les effets secondaires de ces médicaments comprennent, mais sans s’y limiter, la pneumonite, la colite et les endocrinopathies telles que la thyroïdite et l’hypophysite. [2]. Le diabète sucré auto-immun peut également survenir et cela se produit lorsque les cellules T auto-réactives commencent à détruire les cellules bêta pancréatiques qui produisent l’insuline [4]. Cependant, il est intéressant de noter que si le nivolumab devait provoquer un diabète auto-immun, il surviendrait généralement au début ; environ au cours des cinq premiers cycles de traitement [5]. Chez ce patient, il a reçu un total de 22 cycles de nivolumab avant de présenter une ACD. C’est une autre raison pour laquelle ce cas est rare, et l’apparition de l’ACD si tard dans le cycle du patient est relativement rare.
Prédire qui développera un diabète de type 1 ou entrera en ACD chez les patients sous traitement anti-PD-1 est un défi [5]. Une étude réalisée par Magis et al. a tenté de déterminer si l’examen des niveaux de glucose avant et après la thérapie anti-PD-1 peut aider à déterminer si une personne présente un risque accru de diabète de type 1 [5]. Magis et al. déconseiller la surveillance de la glycémie chez les patients sous immunothérapie car pendant et après le traitement anti-PD-1, tous les cas de diabète de type 1 surviennent chez des patients qui avaient une normoglycémie plutôt qu’une hyperglycémie avec une normoglycémie avant leur survenue d’ACD [5].
Une autre étude réalisée par Yun et al. examiné la vérification / la tendance des niveaux d’HbA1c et si cela peut ou non aider à déterminer si une personne présente un risque accru de développer un diabète de type 1 une fois qu’elle a commencé un traitement anti-PD-1 [6]. L’étude a conclu que la tendance de l’HbA1c n’a probablement aucune valeur pour se rapprocher de l’incidence du diabète fulminant [4]. Par exemple, chez l’un de leurs patients, l’HbA1c environ 2,5 mois auparavant était de 5,6 %, puis de 9,3 % au moment de l’ACD. Chose intéressante, cependant, une étude réalisée par Stamatouli et al. expliqué et montré que les patients avec une HbA1c plus élevée au moment de leur diagnostic d’ACD alors qu’ils étaient sous traitement anti-PD-1 présentaient une hyperglycémie potentiellement plus importante que les autres avec une HbA1c plus faible [7].
Pour la plupart des événements indésirables liés au système immunitaire, le traitement de base est les glucocorticoïdes [5]. Cependant, en cas de diabète de type 1 et/ou d’ACD, le traitement de référence est l’insuline [6]. Les glucocorticoïdes ne sont généralement pas utilisés pour la prise en charge du diabète de type 1 induit par l’immunothérapie car leur effet secondaire courant est l’hyperglycémie. Les patients chez qui on avait diagnostiqué un diabète de type 1 induit par l’immunothérapie devaient continuer à recevoir de l’insuline à domicile, mais la reprise du traitement anti-PD-1 se terminait généralement peu de temps après, car les patients avaient une progression de la maladie nécessitant un choix thérapeutique différent. [6].
Les patients qui développent une DKA et qui suivent un traitement anti-PD-1 atteindront probablement un diagnostic de diabète auto-immun, surtout s’ils n’ont pas d’antécédents de diabète ou de facteurs de risque tels que l’obésité qui les rend sujets au diabète [6]. À mesure que l’utilisation de la thérapie anti-PD-1 se développe, les cliniciens doivent être plus attentifs à la possibilité que leurs patients développent un diabète auto-immun [7]. En outre, d’autres études doivent être réalisées sur les moyens par lesquels les cliniciens peuvent dépister les patients sous immunothérapie qui présentent un risque accru de développer des événements indésirables liés à l’auto-immunité tels que le diabète auto-immun.
conclusion
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD-1 fonctionnent en provoquant une régulation à la baisse de sa propre réponse immunitaire cellulaire et cela permet en outre à une fonction améliorée des lymphocytes T d’avoir une activité anti-tumorale. Dans ce cas, ce patient était traité par nivolumab pour un carcinome rénal métastatique et présentait une ACD sévère. Il a été renvoyé chez lui sous insulinothérapie pour probablement un nouveau diagnostic de diabète auto-immun de type 1. Alors que l’utilisation généralisée de l’immunothérapie continue de se développer, les cliniciens doivent envisager le dépistage de nouvelles maladies auto-immunes. Les prestataires devraient-ils commencer le dépistage du diabète avec un taux d’hémoglobine A1C chez les patients sous immunothérapie ? Les études futures ont besoin de plus de données corrélatives concernant le dépistage des personnes sous immunothérapie présentant un risque élevé de développer un diabète auto-immun.
