Les bactéries intestinales et une alimentation riche en tryptophane, un acide aminé, peuvent jouer un rôle protecteur contre E. coli pathogène, qui peut provoquer de graves maux d’estomac, des crampes, de la fièvre, des saignements intestinaux et une insuffisance rénale, selon une étude publiée le 13 mars dans Nature.
La recherche révèle comment le tryptophane alimentaire – un acide aminé présent principalement dans les produits d’origine animale, les noix, les graines, les grains entiers et les légumineuses – peut être décomposé par les bactéries intestinales en petites molécules appelées métabolites. Il s’avère que quelques-uns de ces métabolites peuvent se lier à un récepteur situé sur les cellules épithéliales (de surface) de l’intestin, déclenchant ainsi une voie qui réduit finalement la production de protéines qu’E. coli utilise pour se fixer à la muqueuse intestinale où elles provoquent une infection. Lorsque E. coli ne parvient pas à s’attacher et à coloniser l’intestin, l’agent pathogène se déplace de manière bénigne et sort du corps.
La recherche décrit le rôle jusqu’alors inconnu d’un récepteur, DRD2, dans l’intestin. DRD2 est par ailleurs connu comme récepteur de la dopamine (neurotransmetteur) dans les systèmes nerveux central et périphérique.
“Ce récepteur pourrait jouer un rôle dans deux domaines complètement différents, ce qui n’était pas apprécié avant nos découvertes”, a déclaré Pamela Chang, professeur agrégé d’immunologie à la Faculté de médecine vétérinaire et de biologie chimique à la Faculté des arts et des sciences. “Nous pensons essentiellement que DRD2 travaille au noir dans l’intestin en tant que capteur de métabolite microbien, et que son effet en aval est ensuite d’aider à protéger contre les infections.”
Samantha Scott, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Chang, est la première auteure de l’étude intitulée « Le récepteur dopaminergique D2 confère une résistance à la colonisation via des métabolites microbiens ».
Maintenant que Chang, Scott et ses collègues ont identifié une voie spécifique pour aider à prévenir l’infection à E. coli, ils peuvent maintenant commencer à étudier le récepteur DRD2 et les composants de sa voie en aval pour trouver des cibles thérapeutiques.
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé des souris infectées par Citrobacter rodentium, une bactérie qui ressemble beaucoup à E. coli, puisque certains E. coli pathogènes n’infectent pas les souris. Grâce à des expériences, les chercheurs ont identifié qu’il y avait moins d’agents pathogènes et d’inflammation (signe d’un système immunitaire actif et d’une infection) après que les souris aient été nourries avec un régime complété par du tryptophane. Ensuite, pour montrer que les bactéries intestinales avaient un effet, ils ont donné aux souris des antibiotiques pour éliminer les microbes dans l’intestin et ont découvert que les souris étaient infectées par C. rodentium malgré un régime au tryptophane, confirmant que la protection contre le tryptophane dépendait sur les bactéries intestinales.
Ensuite, en utilisant la spectrométrie de masse, ils ont effectué un test pour trouver l’identité chimique des métabolites du tryptophane dans un échantillon d’intestin, et ont identifié trois de ces métabolites qui étaient significativement augmentés lors d’un régime à base de tryptophane. Encore une fois, sur la base des niveaux d’agents pathogènes et de l’inflammation, lorsque ces trois métabolites seuls étaient donnés aux souris, ils avaient le même effet protecteur que si on leur donnait un régime complet de tryptophane.
En changeant de vitesse, les chercheurs ont utilisé la bioinformatique pour découvrir quelles protéines (et récepteurs) pourraient se lier aux métabolites du tryptophane, et à partir d’une longue liste, ils ont identifié trois récepteurs apparentés au sein de la même famille de récepteurs de dopamine. En utilisant une lignée cellulaire intestinale humaine en laboratoire, ils ont pu isoler le récepteur DRD2 comme celui qui avait un effet protecteur contre l’infection en présence de métabolites du tryptophane.
Après avoir identifié les métabolites et le récepteur, ils ont analysé la voie aval du DRD2 dans les cellules épithéliales de l’intestin humain. En fin de compte, ils ont découvert que lorsque la voie DRD2 était activée, la capacité de l’hôte à produire une protéine régulatrice de l’actine était compromise. C. rodentium (et E. coli) ont besoin d’actine pour se fixer aux cellules épithéliales intestinales, où elles colonisent et injectent des facteurs de virulence et des toxines dans les cellules qui provoquent des symptômes. Mais sans polymérisation de l’actine, ils ne peuvent pas s’attacher et l’agent pathogène passe à travers et disparaît.
Les expériences ont révélé un nouveau rôle du récepteur de la dopamine DRD2 dans l’intestin, qui contrôle les protéines d’actine et affecte une voie jusqu’alors inconnue pour empêcher la capacité d’une bactérie pathogène à coloniser l’intestin.
Jingjing Fu, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Chang, est co-auteur.
L’étude a été soutenue par la Fondation Arnold et Mabel Beckman, une subvention Affinito-Stewart du Conseil présidentiel de Cornell Women, les National Institutes of Health et une bourse postdoctorale du Cornell Institute of Host-Microbe Interactions and Disease.
2024-03-13 19:05:50
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