Traitement après progression du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Les permutations potentielles des altérations clonales associées à l’hétérogénéité inter-tumorale trouvée dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) nécessitent un paradigme de traitement tout aussi sophistiqué, selon Maha HA Hussain, MBChB.1

« Le cancer de la prostate métastatique continue d’être un cancer intelligent et complexe, caractérisé par une hétérogénéité inter et intra-patients marquée. Le développement thérapeutique doit se concentrer sur la totalité de la biologie des maladies [through] compréhension moléculaire complète des états pathologiques, des mécanismes de résistance et de progression ainsi que des approches thérapeutiques multi-ciblées visant un impact cytotoxique », a déclaré Hussain dans une présentation prononcée à la conférence 17e édition Congrès interdisciplinaire sur le cancer de la prostate® et autres malignités génito-urinaires, un événement organisé par Physician’s Education Resource (PER®), à New York, New York.

Au cours de sa présentation, Hussain a discuté de quatre voies et agents émergents susceptibles d’apporter un niveau amélioré de médecine personnalisée dans le domaine du cancer de la prostate. Hussain est professeur de médecine Geneviève E. Teuton à la Division d’hématologie-oncologie du Département de médecine, et directeur adjoint et chef du programme d’oncologie GU au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern à Chicago. , Illinois.

Signalisation AR : vers qui se tourner une fois que les antiandrogènes ont suivi leur cours

Malgré une exposition antérieure à un traitement de privation androgénique et à une inhibition de la voie AR, certains patients atteints de mCRPC restent hormono-dépendants. MK-5684 (anciennement ODM-208) est un inhibiteur du CYP11A1 qui bloque la production de toutes les hormones stéroïdes surrénaliennes et de leurs précurseurs, ce qui représente une voie potentielle à suivre après avoir épuisé toutes les autres options disponibles. Résultats préliminaires de l’essai de phase 2 CYPIDES (NCT03436485), présentés lors du congrès ESMO 2022 et désormais publiés dans Enregistrements NEJM, ont démontré que MK-5684 entraînait un taux de réponse objective de 26 % et une durée médiane de réponse (DOR) de 4,4 mois chez les patients atteints de mCRPC qui avaient reçu à la fois un inhibiteur de la voie AR et une chimiothérapie au taxane (n = 45). Pour être éligibles au recrutement, les patients devaient présenter une mutation du domaine de liaison au ligand AR. L’ODM-208 a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour en association avec de la dexaméthasone 1 mg/jour plus de fludrocortisone 0,1 mg/jour.2,3

Des résultats supplémentaires ont démontré des niveaux non mesurables de cortisol et d’androstènedione, illustrant le potentiel de suppression durable de la biosynthèse des hormones stéroïdes. De plus, 53 % des patients (n = 24/45) ont atteint une réduction de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale. Les auteurs de l’étude ont déclaré que la suppression surrénalienne était bien gérée, étant survenue chez seulement 3 patients au moment de l’analyse. Les autres effets indésirables (EI) graves étaient l’embolie pulmonaire (n = 2), l’état confusionnel (n = 2), la pneumonie (n = 2), la septicémie (n = 2) et la détérioration de l’état de santé physique général (n = 2). Les EI courants étaient l’anémie, la fatigue, les spasmes musculaires, les douleurs tumorales, l’insomnie, la diarrhée, l’hyponatrémie et l’hyperkaliémie.

Quatre patients se sont retirés de l’étude en raison d’un EI et 6 décès sont survenus, 2 dus à la maladie et 1 non décrit. Avec une supplémentation hormonale, les auteurs ont conclu que l’agent pouvait être administré en toute sécurité.

Cabozantinib : la clé pour profiter des bienfaits de l’immunothérapie ?

Pendant le Symposium 2024 sur les cancers génito-urinairesles enquêteurs ont présenté les résultats préliminaires de l’essai de phase 3 CONTACT-02 (NCT04446117), qui a évalué l’association du cabozantinib (Cabometyx) et de l’atezolizumab (Tecentriq) chez des patients atteints de CPRCm ayant connu une progression de la maladie sous un nouveau traitement hormonal.4

L’essai a recruté des patients atteints de CPRCm présentant des métastases viscérales ou ganglionnaires extrahépatiques mesurables des tissus mous suite à la progression du premier nouveau traitement hormonal. Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1 pour recevoir 40 mg de cabozantinib une fois par jour plus 1 200 mg d’atezolizumab toutes les 3 semaines ou 1 000 mg d’acétate d’abiratérone (Zytiga) une fois par jour plus 5 mg de prednisone deux fois par jour ou 160 mg d’enzalutamide (Xtandi) une fois. tous les jours.

À un suivi médian de 14,3 mois (intervalle : 5,0-28,4) dans la population en intention de traiter (ITT) de survie sans progression (SSP) et de 12,0 mois (intervalle : 0,03-28,4) dans la population ITT, un des deux critères d’évaluation principaux avaient été atteints. La SSP médiane était de 6,3 mois (IC à 95 %, 6,2-8,8) avec l’association contre 4,2 mois (IC à 95 %, 3,7-5,7) avec le deuxième nouveau traitement hormonal (HR, 0,65 ; IC à 95 %, 0,50-0,84 ; P. = .0007). Notamment, la SSP a été améliorée chez les patients présentant des métastases hépatiques (HR, 0,43 ; IC à 95 %, 0,27-0,68), des antécédents de docétaxel (HR, 0,57 ; IC à 95 %, 0,34-0,97) et des métastases osseuses (HR, 0,67 ; 95 % IC, 0,50-0,88). La SG intérimaire, n’ayant atteint que 49 % du nombre cible d’événements, a été numériquement améliorée avec l’association, à 16,7 mois (IC à 95 %, 15,1-20,9) contre 14,6 (IC à 95 %, 11,6-22,1) avec le deuxième nouveau traitement hormonal. (HR, 0,79 ; IC à 95 %, 0,58-1,07 ; P. =.13). Le taux de contrôle de la maladie était de 73 % avec l’association contre 55 % avec la deuxième nouvelle hormonothérapie.

Il convient de noter que l’association a également retardé le délai de chimiothérapie, les événements symptomatiques squelettiques, la progression de la douleur et la détérioration de la qualité de vie.

Xaluritamig revendique sa position de premier activateur clinique de cellules T dirigé par STEAP1

STEAP1 est couramment exprimé dans le cancer de la prostate et est associé à un mauvais pronostic. Xaluritamig (AMG 509) est un activateur de lymphocytes T dirigé par STEAP1, conçu pour tuer l’antigène de surface cellulaire par lyse médiée par les lymphocytes T. S’appuyant sur des recherches précliniques antérieures montrant de larges effets antitumoraux dans des modèles de xénogreffes du cancer de la prostate, les résultats d’une étude de phase 1 (NCT04221542) présentés lors de l’étude Congrès ESMO 2023 démontré des réponses PSA confirmées chez des patients atteints de mCRPC qui étaient réfractaires à un nouveau traitement hormonal antérieur avec une exposition préalable à 1 ou 2 schémas de chimiothérapie à base de taxane. Dans les cohortes combinées de doses élevées (dose cible ≥ 0,75 mg) et faibles (dose cible < 0,75 mg) (n = 87), les taux de réponse PSA50 et PSA90 étaient de 49 % et 28 %, respectivement. Les auteurs ont noté que les réponses RECIST confirmées se produisaient plus souvent dans les cohortes à dose élevée, avec un taux de réponse partielle (RP) de 41 % contre 3 %, respectivement, dans les cohortes à dose plus faible. De plus, les réponses sont survenues précocement et semblaient durables, avec une durée médiane globale de réponse de 9,2 mois (plage : 1,9+ à 17,7+). De plus, des réponses ont été rapportées dans les maladies des tissus mous et des os.5

Les auteurs ont déclaré que les EI étaient généralement gérables, même si des troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif graves liés au traitement ont été signalés à un taux de 14 %. Le syndrome de libération des cytokines, un EI attendu et cohérent avec le mécanisme d’action de l’agent, était principalement de faible grade, survenant le plus souvent au cours du premier cycle de traitement.

Agents ciblés B7-H3 : une avenue pour les conjugués anticorps-médicament ?

Hussain a terminé sa présentation en soulignant le développement du NDS-7300, un nouveau conjugué anticorps-médicament (ADC) avec un puissant inhibiteur de l’ADN topoisomérase I. B7-H3 est une glycoprotéine immunomodulatrice de surface cellulaire qui est surexprimée dans le cancer de la prostate et peut être associée à des anomalies du gène de réparation des dommages à l’ADN, notamment des altérations de BRCA2 et AU M.

Dans une étude de phase 1/2 (NCT04145622), l’agent a été évalué chez des patients atteints de tumeurs solides avancées/non résécables ou métastatiques non sélectionnées pour l’expression de B7-H3. Au moment de la clôture des données, 147 patients avaient reçu du NDS-7300 à des doses allant de 4,8 mg/kg à 16 mg/kg.6

Les patients évaluables pour l’efficacité (n = 54) souffraient d’un CPRCm (n = 73), d’un cancer du poumon à petites cellules (n = 20), d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (n = 26) et d’un cancer du poumon épidermoïde non à petites cellules (n = 9). . Les patients atteints de mCRPC ont été lourdement prétraités après avoir reçu une médiane de 6 lignes de traitement antérieures (plage : 1-11). Lors d’un suivi médian de 9,3 mois (IC à 95 %, 7,5 à 10,6) dans le sous-groupe de CPRCm, 33 % (IC à 95 %, 21 à 47 %) des patients ont obtenu un PR. Il convient de noter que 46 % des patients présentaient des métastases hépatiques au départ et 40 % d’entre eux ont obtenu une réponse à l’agent. La DOR médiane était de 4,4 mois (IC à 95 %, 2,7 – non atteint). Dans l’ensemble de la population étudiée (n = 147), les EI de grade 3 ou plus apparus sous traitement les plus courants étaient l’anémie (19 %), la neutropénie (4 %), les nausées (3 %), la pneumonie (3 %) et la diminution du nombre de neutrophiles. (3%).

« D’énormes progrès ont été réalisés dans la gestion du cancer de la prostate à tous les stades de la maladie, avec une amélioration significative de la survie globale dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible et métastatique résistant à la castration depuis 2004. [Now that] nous sommes entrés dans l’ère de la médecine de précision et personnalisée, des essais cliniques bien conçus sont nécessaires pour répondre à des questions ciblées concernant le séquençage optimal du traitement », a conclu Hussain.

Les références

2024-03-09 17:59:13
1709996979


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