Syndrome de Laron : L’énigme de la mutation rare qui protège du cancer et des crises cardiaques | Science

L’étude menée auprès de familles équatoriennes atteintes d’une maladie rare appelée syndrome de Laron vient de montrer qu’une mutation génétique les protège des maladies cardiovasculaires. Les responsables des travaux estiment qu’il est possible de rechercher un médicament ou un régime qui imite les effets bénéfiques observés pour lutter contre les maladies liées au vieillissement, comme le cancer, dans la population générale.

En 1987, l’endocrinologue équatorien Jaime Guevara-Aguirre a commencé à soigner des personnes atteintes du syndrome de Laron qui vivaient dans des villes isolées des provinces de Loja et El Oro, au sud du pays, près de la frontière avec le Pérou. La maladie est caractérisée par une mutation du gène du récepteur de l’hormone de croissance qui provoque le nanisme. Le porteur ne mesure pas plus d’un mètre et demi. La cause est une mutation d’une seule lettre biochimique – un G au lieu d’un A – dans la très longue séquence de 3 milliards de lettres qui constitue le génome humain. Dans ces communautés, l’endogamie est courante, ce qui a favorisé la propagation du syndrome. Aujourd’hui encore, les habitants de ces villages continuent d’avoir des enfants sans savoir s’ils naîtront avec Laron ou non. Sur les photos de famille de ces communautés, on voit des parents touchés avec leurs enfants d’environ 10 ans qui sont déjà plus grands qu’eux.

Lors d’une téléconférence depuis Quito, Guevara-Aguirre s’excuse au cas où la communication serait interrompue en raison des coupures de courant qui frappent le pays, plongé dans une spirale de violence et d’instabilité. « En 1987, il fallait deux jours pour arriver dans ces villes avec le 4×4 de mon père, et dans certaines d’entre elles, il fallait marcher encore deux ou trois heures. C’était une région très isolée, mais les patients étaient fascinants », se souvient Guevara-Aguirre, de l’Université San Francisco de Quito. Depuis lors, environ 100 personnes atteintes ont été diagnostiquées, soit environ un tiers de toutes les personnes atteintes dans le monde.

Après deux décennies de suivi, le médecin a observé un schéma énigmatique : il n’y avait pratiquement pas de cancer ou de diabète chez les porteurs de Laron, tandis que leurs proches, apparemment en bonne santé, souffraient de ces maladies avec la même fréquence que le reste des Équatoriens. Le médecin a postulé que la mutation de Laron protège contre les maladies liées au vieillissement. Le sujet a attiré l’attention du biochimiste Valter Longo, chercheur à l’Université de Californie du Sud axé sur la recherche de régimes capables d’arrêter les maladies chroniques.

En 2011, ils ont montré que les personnes atteintes de Laron produisaient moins d’IGF-1, une protéine essentielle à la croissance des enfants mais qui, chez l’adulte, favorise également la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses. Dans des études en laboratoire, les souris ayant de faibles niveaux de cette protéine vivent jusqu’à 40 % plus longtemps, souffrent de moins de tumeurs et semblent plus petites que la normale.

En 2017, les deux chercheurs ont publié une autre étude qui soulignait que cette mutation protège également contre les maladies neurodégénératives. Bien que très peu de personnes touchées vivent au-delà de 80 ans, parmi les personnes identifiées, aucun cas de maladie d’Alzheimer n’a été détecté. pas de démence. Alors que de nombreux proches sans mutation souffraient et mouraient de maladies liées au vieillissement, ceux touchés par le syndrome mouraient principalement d’accidents ou d’alcoolisme, très courants dans ces communautés andines.

Dans leurs nouveaux travaux, les chercheurs postulent que la mutation Laron aurait également un effet protecteur contre les maladies cardiovasculaires. Ils ont étudié 21 hommes atteints du syndrome et 23 membres de leur famille non affectés. Les porteurs ont des niveaux de glucose et une tension artérielle plus faibles. Malgré des niveaux élevés de « mauvais » cholestérol LDL, ils présentent beaucoup moins de plaques d’artériosclérose, selon l’étude publiée dans la revue. revue spécialisée Avec.

“Il s’agit de l’étude la plus importante de toutes”, souligne Longo. “Les sceptiques affirmaient que la cause la plus fréquente de décès chez ces personnes était des problèmes cardiaques, mais nous avons montré que ce n’était pas le cas”, ajoute-t-il. De nombreux patients étudiés sont en surpoids ou obèses et mènent un mode de vie médiocre, avec une consommation élevée de tabac et d’alcool. “Le pire, c’est que l’on voit que certains d’entre eux comprennent qu’ils peuvent faire ce qu’ils veulent parce qu’ils sont protégés, ce qui n’est évidemment pas le cas”, souligne le biochimiste italo-américain, qui a visité ces villages en Équateur “des dizaines de fois.”

Longo souligne que les régimes imitant le jeûne, qu’il a lui-même conçus, abaissent les niveaux d’IGF-1 dans la circulation, cause supposée des effets bénéfiques observés aussi bien chez les animaux que chez les personnes atteintes de Laron. Un autre auteur des travaux, John Kopchick, de l’Université de l’Ohio (États-Unis), a montré que plusieurs molécules qui bloquent le récepteur de l’hormone de croissance ralentissent la progression tumorale chez la souris et dans les cellules cancéreuses du sein chez l’homme, et améliorent l’efficacité des traitements conventionnels. L’une de ces molécules est le Pegvisomant, un médicament déjà approuvé et fabriqué par la multinationale Pfizer pour traiter l’acromégalie, un déséquilibre hormonal qui provoque une croissance excessive du visage et des extrémités.

Le médecin israélien Zvi Laron a découvert le syndrome en 1966 chez des familles juives hautement consanguines du Yémen. En 2013, une étude génétique a souligné que cette mutation provenait probablement de Juifs sépharades espagnols et portugais qui ont fui l’Inquisition au XVe siècle et ont fondé de petites communautés en Équateur, au Chili et au Brésil. Il existe 17 mutations différentes à l’origine du syndrome de Laron, et l’une d’elles a atteint l’Amérique, explique le scientifique, professeur émérite à l’université de Tel Aviv. Ces dernières années, il a publié plusieurs études axées sur la manière de reproduire les effets protecteurs contre le cancer qu’il observe chez ces patients. Le scientifique estime que les résultats observés en Équateur ne peuvent être généralisés. “Dans notre cohorte de 76 individus suivis pendant de nombreuses années, nous avons constaté que la majorité des patients âgés et obèses développent une résistance à l’insuline et que trois hommes et huit femmes souffrent de diabète”, mais un seul d’entre eux présente la même mutation que les Équatoriens. détaille-t-il. Son prochain objectif scientifique est de calculer combien de personnes souffrent réellement de cette maladie dans le monde. « Il y en a probablement plus de 500, mais dans de nombreux pays, ils ne sont jamais diagnostiqués », souligne-t-il au téléphone depuis Tel Aviv.

Le syndrome de Laron est récessif, ce qui signifie qu’il faut hériter de deux copies mutées du gène, une du père et une de la mère, pour en souffrir. Il est possible qu’une personne atteinte du syndrome ait des enfants en bonne santé, et il est également possible que deux personnes d’apparence normale soient porteuses de la mutation et aient des enfants atteints du syndrome. «C’est une loterie génétique» amplifiée par la consanguinité, admet Guevara-Aguirre.

Le médecin a montré que le nanisme peut être atténué en administrant la protéine IGF-1 recombinante dès le plus jeune âge. Par ailleurs, depuis 1992, on tente de mettre en place un système de diagnostic génétique « massif » qui permettrait à ces habitants de savoir si leurs partenaires sont porteurs de la mutation, mais cela n’a pas encore été fait. « Il s’agit d’une intervention facile et peu coûteuse, mais qui n’a pas pu se concrétiser en raison de l’ignorance des autorités », dit-il.

L’objectif de Guevara-Aguirre est désormais de déterminer si les porteurs de la mutation vivent plus longtemps que leurs frères et sœurs et autres membres de leur famille. « Mon sentiment est oui, mais cela doit être prouvé. Le problème, c’est que cette zone est contrôlée par la narcoguérilla», déplore-t-il.

Le chercheur du CSIC, Alejandro Martín-Montalvo, a collaboré avec Longo et Guevara-Aguirre dans leur étude sur Laron et le cancer en 2011. Le chercheur considère que « ce nouveau travail est une avancée, car il montre que ces personnes ne sont pas prédisposées aux défaillances cardiaques comme on le pensait. jusqu’à maintenant.” “En outre, cela ouvre une nouvelle voie de recherche sur la manière de transférer ces avantages à la population générale”, ajoute-t-il.

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